ปฏิกิริยา Nucleophilic substitution ของสารประกอบ Organic halides MO Memoir : Wednesday 7 September 2559

ในทางเคมีอินทรีย์นั้น สารประกอบอินทรีย์เฮไลด์ (organic halide) คือสารประกอบที่มีธาตุในหมู่ฮาโลเจนสร้างพันธะเข้ากับอะตอมคาร์บอน ถ้าอะตอมคาร์บอนนั้นไม่ใช่ส่วนหนึ่งของวงแหวนอะโรมาติก สารประกอบนั้นก็จัดว่าในกลุ่มอัลคิลเฮไลด์ (alkyl halide) แต่ถ้าอะตอมคาร์บอนนั้นเป็นส่วนหนึ่งของวงแหวนอะโรมาติก สารประกอบนั้นก็จัดว่าอยู่ในกลุ่มเอริลเฮไลด์ (aryl halide)
 

ในส่วนของอัลคิลเฮไลด์นั้นยังมีการจำแนกออกเป็นชนิดปฐมภูมิ (primary - 1º) ทุติยภูมิ (secondary - 2º) และตติยภูมิ (tertiary - 3º) โดยดูจากอะตอม C ที่มีอะตอมเฮไลด์เกาะอยู่ ว่าอะตอม C นั้นมีพันธะเชื่อมต่อกับอะตอม C ตัวอื่นอีกกี่ตัว ถ้ามีการเชื่อมต่อกับอะตอม C ตัวอื่นเพียงตัวเดียว (ที่เหลืออีก ๒ เป็นอะตอม H) ก็จัดว่าเป็นชนิดปฐมภูมิ ถ้ามีการเชื่อมต่อกับอะตอม C อื่นอีก ๒ ตัว (อีก ๑ เป็นอะตอม H) ก็จัดว่าเป็นชนิดทุติยภูมิ และถ้าอะตอม C นั้นเชื่อมต่อเข้ากับอะตอม C อื่นอีก ๓ ตัว ก็จัดว่าเป็นชนิดตติยภูมิ (รูปที่ ๑)

รูปที่ ๑ ตัวอย่างการจำแนกประเภทของสารประกอบเฮไลด์ออกเป็นชนิด ปฐมภูมิ ทุติยภูมิ และตติยภูมิ ทุกตัวเป็นสารประกอบอัลคิลเฮไดล์ ยกเว้นตัวสุดท้ายที่อะตอม Cl เกาะกับอะตอม C ที่เป็นส่วนหนึ่งของวงแหวนเบนซิน สารประกอบนี้จึงเป็นเอริลเฮไลด์

สารประกอบอินทรีย์เฮไลด์นั้นแทบไม่มีปรากฏในธรรมชาติ (ยกเว้นในสาหร่ายทะลบางชนิด) ดังนั้นถ้าตรวจพบว่ามีสารประกอบอินทรีย์เฮไลด์ในธรรมชาติ ก็เชื่อได้ว่าสารนั้นป็นสารที่มนุษย์สังเคราะห์ขึ้นและมีการรั่วไหลหรือปล่อยออกสู่ธรรมชาติ
 

ในตำราเคมีอินทรีย์นั้น อะตอมฮาโลเจนที่ปรากฏอยู่เป็นประจำของสารประกอบอินทรีย์เฮไลด์คือ คลอรีน (Cl) โบรมีน (Br) และ ไอโอดีน (I) ส่วนฟลูออรีน (F) นั้นแม้ว่าจะเป็นธาตุฮาโลเจนเช่นกัน แต่ก็แทบไม่ได้รับการกล่าวถึงในตำราอินทรีย์เคมี เหตุผลหนึ่งก็เพราะ F มีความว่องไวในการทำปฏิกิริยาสูงมากจนยากต่อการควบคุม (ทำปฏิกิริยาการออกซิไดซ์อย่างแรงกับสารอินทรีย์ต่าง ๆ) ทำให้ไม่ปลอดภัยในการเตรียมสารประกอบฟลูออรีนในระดับห้องปฏิบัติการทั่วไป (ส่งผลให้ยากต่อการศึกษาวิจัย) เรื่องเกี่ยวกับฟลูออรีนนี้เคยเล่าไว้บ้างแล้วใน Memoir ปีที่ ๒ ฉบับที่ ๙๒ วันจันทร์ที่ ๒๑ ธันวาคม ๒๕๕๒ เรื่อง "ฟลูออรีนหายไปไหน"
 

ประโยชน์หนึ่งของสารประกอบอินทรีย์เฮไลด์คือใช้เป็นสารมัธยันต์ (intermediate) ในการเตรียมสารอื่น ด้วยการแทนที่อะตอม H ด้วยอะตอมฮาโลเจนก่อน จากนั้นจึงค่อยแทนที่อะตอมฮาโลเจนด้วยหมู่ฟังก์ชันหมู่อื่นอีกที วิธีการนี้ใช้ได้ดีกับกรณีของสารประกอบอัลคิลเฮไลด์ เพราะปฏิกิริยาการแทนที่อะตอม H ของอะตอม C ที่ไม่ใช่ส่วนหนึ่งของวงแหวนเบนซีนด้วยอะตอมฮาโลเจนนั้นเกิดได้ง่าย (การแทนที่อะตอม H ของอะตอม C ที่เป็นส่วนหนึ่งของวงแหวนเบนซีนเกิดได้ยากกว่ามาก อาจต้องใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาช่วย) นอกจากนี้ยังไม่ต้องกังวลว่าจะเกิดการตัดสายโซ่โมเลกุลสารตั้งต้นให้กลายเป็นโมเลกุลที่เล็กลง (เช่นการออกซิไดซ์อัลเคนด้วยออกซิเจน O₂ มักจะมีการตัดสายโซ่โมเลกุลอัลเคนร่วมอยู่ด้วยเสมอเพราะต้องใช้ภาวะการทำปฏิกิริยาที่รุนแรง ในขณะที่การทำปฏิกิริกับ Cl₂ หรือ Br₂ จะไม่ประสบปัญหาดังกล่าว) นอกจากนี้การที่อะตอมฮาโลเจนนั้นมีขนาดใหญ่ ทำให้พันธะ C-X (เมื่อ X คือ Cl, Br หรือ I) มีความยาวพันธะมาก พันธะจึงไม่แข็งแรง หลุดออกจากกันได้ง่าย และการที่อะตอมฮาโลเจนมีค่า electronegativity สูงกว่าอะตอม C จึงทำให้อะตอม C ที่มีอะตอมฮาโลเจนเกาะอยู่นั้นมีความเป็นขั้วบวก ไอออนที่เป็นลบหรือโมเลกุลที่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวจึงสามารถทำปฏิกิริยากับอะตอม C ตัวดังกล่าวได้ง่ายขึ้น
 

ในช่วงแรกนี้จะขอกล่าวถึงการทำปฏิกิริยาของสารประกอบอัลคิลเฮไลด์ก่อน (เมื่อ X = Cl, Br หรือ I)

การเกิดปฏิกิริยาของสารประกอบอัลคิลเฮไลด์นั้นเป็นปฏิกิริยาในรูปแบบ nucleophilic substitution (S_N) คือการแทนที่อะตอมฮาโลเจนด้วย nucleophile (ย่อว่า Nu คือสารที่ชอบนิวเคลียส (ประจุบวก, ขั้วบวก) ซึ่งได้แก่ไอออนลบหรืออะตอมที่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว โดยในการเกิดปฏิกิริยานั้นอาจเริ่มจาก
 

(ก) การที่โมเลกุลอัลคิลเฮไลด์แตกพันธะ C-X ออกเป็น carbocation กับไอออนลบของฮาโลเจนก่อนที่ Nu จะเข้ามาทำปฏิกิริยากับ carbocation หรือ
 

(ข) การที่ Nu นั้นเข้ามาทำปฏิกิริยาที่อะตอม C ที่มีฮาโลเจนเกาะอยู่โดยตรง โดยที่ไม่จำเป็นต้องมีการแตกพันธะ C-X ก่อน

รูปที่ ๒ การแตกตัวของสารประกอบอัลคิลเฮไลด์ออกเป็น carbocation และไอออนลบ

การเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบ (ก) (รูปที่ ๒) นั้นขึ้นอยู่กับว่า carbocation และไอออนลบของฮาโลเจนที่เกิดขึ้นนั้นมีเสถียรภาพมากน้อยเพียงใด ในส่วนของไอออนลบของฮาโลเจนนั้นเป็นที่ทราบกันทั่วไปว่ามีเสถียรภาพสูง (เห็นได้จากกรดพวก HCl HBr และ HI ที่ต่างเป็นกรดแก่ เพราะไอออนลบ Cl^- Br^- และ I^- นั้นมีความหนาแน่นประจุต่ำ สามารถอยู่ได้ด้วยตัวมันเองได้โดยไม่ดึง H⁺ กลับเข้าหาตัว) ดังนั้นปฏิกิริยาในรูปแบบนี้จะเกิดได้ง่ายหรือยากนั้นจึงไปขึ้นอยู่กับเสถียรภาพของ carbocation ที่เกิดขึ้น ถ้า carbocation ที่เกิดขึ้นนั้นมีเสถียรภาพสูง มันก็จะสามารถคงอยู่และทำปฏิกิริยากับ Nu ได้ แต่ถ้า carbocation ที่เกิดขึ้นนั้นมีเสถียรภาพต่ำ มันก็จะดึงเอาไอออนลบของฮาโลเจนกลับคืนตัวมันเอง 
  

เนื่องจากเสถียรภาพของ carbocation นั้นเรียงตามลำดับ 3º > 2º > 1º สารประกอบอัลคิลเฮไลด์ชนิด 3º จึงเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบนี้ได้ง่ายกว่าชนิด 2º และชนิด 2º ก็เกิดได้ง่ายกว่าชนิด 1º

การเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบนี้พบว่าอัตราการเกิดปฏิกิริยาขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของสารอินทรีย์เฮไลด์ที่เป็นสารตั้งต้น ไม่ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของ Nu ที่เข้ามาทำปฏิกิริยา อัตราการเกิดปฏิกิริยาจึงเป็นปฏิกิริยาอันดับหนึ่ง (1st order reaction) หรือเขียนย่อว่า S_N1 รูปที่ ๓ ข้างล่างเป็นการเปรียบเทียบอัตราเร็วในการทำปฏิกิริยา nucleophilic substitution ของเมทิลโบรไมด์เทียบกับสารประกอบ 1º 2º และ 3º โบรไมด์

รูปที่ ๓ เปรียบเทียบอัตราเร็วในการทำปฏิกิริยา nucleophilic substitution ของสารประกอบอัลคิลโบรไมด์ชนิดต่าง ๆ

ส่วนการเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบ (ข) (รูปที่ ๔) นั้นขึ้นอยู่กับว่า Nu สามารถเข้าถึงอะตอม C ที่มีอะตอมฮาโลเจนเกาะอยู่ได้ง่ายหรือยาก ตรงนี้จะมีเรื่องขนาดของหมู่อื่นที่เกาะอยู่กับอะตอม C ตัวดังกล่าวเข้ามาเกี่ยวข้อง กล่าวคือถ้าหมู่อื่นที่ไม่ใช่อะตอมฮาโลเจนนั้นมีขนาดเล็ก (เช่นเป็นอะตอม H) Nu ก็จะเข้าถึงอะตอม C ตัวดังกล่าวได้ง่าย การเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบนี้ก็จะเกิดได้ง่าย แต่ถ้าหมู่อื่นที่มาเกาะกับอะตอม C ตัวดังกล่าวมีขนาดใหญ่หรือเป็นหมู่ที่มีกิ่งก้าน การเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบนี้ก็จะเกิดได้ยาก และถ้าตัว Nu เองก็มีขนาดใหญ่ร่วมด้วยแล้ว การเกิดปฏิกิริยารูปแบบนี้ก็อาจจะเกิดไม่ได้เลย

รูปที่ ๔ การเข้าทำปฏิกิริยาที่ตำแหน่งอะตอม C ที่มีความเป็นขั้วบวกของ Nucleophile

เหตุผลที่กล่าวมาข้างต้นเป็นตัวอธิบายว่าทำไมสารประกอบอัลคิลเฮไลด์ชนิด 1º จึงเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบนี้ได้ง่ายกว่าชนิด 2º และชนิด 2º ก็เกิดได้ง่ายกว่าชนิด 3º (ลำดับกลับกับรูปแบบ (ก))

จากการที่อัตราการเกิดปฏิกิริยาขึ้นอยู่กับการชนกันระหว่างโมเลกุลสารประกอบอัลคิลเฮไลด์กับ Nu อัตราการเกิดปฏิกิริยาจึงขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของสารตั้งต้นทั้งสอง อัตราการเกิดปฏิกิริยาจึงเป็นปฏิกิริยาอันดับสอง (2nd order reaction) หรือเขียนย่อว่า S_N2

เอริลเฮไลด์มีพฤติกรรมที่แตกต่างไปจากอัลคิลเฮไลด์มาก ในขณะที่อัลคิลเฮไลด์เกิดปฏิกิริยา nucleophilic substitution ได้ง่าย เอริลเฮไลด์กลับเกิดปฏิกิริยาดังกล่าวได้ยากมาก ต้องใช้อุณหภูมิและความดันที่สูงช่วยทำให้เกิด สาเหตุก็เพราะอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของอะตอมฮาโลเจนสามารถเกิด resonance กับ pi elelctron ของวงแหวนเบนซีน ประจุจึงกระจายตัวออกไป และพันธะ C-X ของเอริลเฮไลด์ก็ยังสั้นกว่าพันธะ C-X ของอัลคิลเฮไลด์ แสดงให้เห็นว่าดังกล่าวเป็นพันธะที่ก้ำกึ่งระหว่างพันธะเดี่ยวและพันธะคู่ (รูปที่ ๕)

รูปที่ ๕ การเกิด resonance ของคลอโรเบนซีน

แต่มีการค้นพบว่าถ้าหากสารประกอบอัลคิลเฮไลด์มีหมู่ที่สองที่เป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน (electron withdrawing group) มาเกาะอยู่ที่ตำแหน่ง ortho หรือ para เมื่อเทียบกับตำแหน่งของอะตอมฮาโลเจน การแทนที่อะตอมฮาโลเจนด้วย Nu จะเกิดได้ง่ายขึ้น ดังตัวอย่างที่แสดงในรูปที่ ๖ ข้างล่าง ตรงนี้ขอให้พึงสังเกตตำแหน่งของประจุลบที่เกิดขึ้นในระหว่างการเกิด resonance ไปรอบวงแหวนเบนซีนในรูปที่ ๕ จะเห็นว่าจะประจุลบจะอยู่ที่ตำแหน่ง ortho หรือ para เมื่อเทียบกับอะตอมฮาโลเจนเช่นกัน การที่มีหมู่ดึงอิเล็กตรอนเข้าไปเกาะที่ตำแหน่งดังกล่าว จึงเป็นเหมือนกับไปรบกวนการเกิด resonance

รูปที่ ๖ ปฏิกิริยา nucleophilic substitution อะตอม Cl ด้วย NH₃ จะเกิดได้ง่ายมากขึ้นเมื่อมีหมู่ไนโตร (-NO₂) มาเกาะที่ตำแหน่ง ortho และ/หรือ para ถ้ามีหมู่ดึงอิเล็กตรอนมาเกาะที่ตำแหน่งดังกล่าวมากขึ้น การเกิดปฏิกิริยาก็จะเกิดได้ง่ายมากขึ้นตามไปด้วย

- การสังเคราะห์ 1,3,5-Triamine-2,4,6-trinitrobenzene

1,3,5-Triamine-2,4,6-trinitrobenzene เป็นสารประกอบที่จัดอยู่ในกลุ่ม Insensitive High Explosive (IHE) หรือวัตถุระเบิดแรงสูงที่ไม่ว่องไว กล่าวคือเป็นวัตถุระเบิดที่จุดระเบิดได้ยาก ไม่ระเบิดได้ง่ายจากการกระแทกอย่างรุนแรง วัตถุระเบิดดังกล่าวถูกนำไปใช้ในอาวุธบางประเภทที่ต้องการให้หัวรบเจาะเกราะป้องกันเข้าไปให้ได้ก่อน โดยที่หัวรบต้องไม่ระเบิด แล้วค่อยไประเบิดภายใน (เช่นกระสุนปืนใหญ่เจาะเกราะที่เรือรบใช้ในการยิงต่อสู้กับเรือรบด้วยกัน) นอกจากนี้ยังมีการนำไปใช้กับอาวุธบางชนิดที่ต้องการความปลอดภัยสูง ไม่ระเบิดได้ง่ายแม้ว่าจะได้รับแรงกระแทกที่รุนแรง เว้นแต่ว่าจะได้รับการจุดระเบิดด้วยวิธีการที่เหมาะสม ตัวอย่างของอาวุธดังกล่าวได้แก่ระเบิดนิวเคลียร์ที่ทิ้งจากเครื่องบินรบ ที่ต้องการความมั่นใจว่าถ้าหากเกิดอุบัติเหตุใด ๆ ที่ทำให้เครื่องบินบรรทุกระเบิดนิวเคลียร์ดังกล่าวตก ระเบิดนิวเคลียร์จะต้องไม่ระเบิด (ระเบิดนิวเคลียร์นั้นใช้ดินระเบิดสร้าง explosive lens เป็นตัวผลักดันให้เชื้อเพลิงยูเรเนียมหรือพลูโตเนียมที่แยกชิ้นกันอยู่นั้นประกบเข้าด้วยกัน)

รูปที่ ๗ ตัวอย่างเส้นทางที่เป็นไปได้ในการสังเคราะห์ 1,3,5-Triamine-2,4,6-trinitrobenzene

รูปที่ ๗ ข้างบนแสดงตัวอย่างเส้นทางหนึ่งที่เป็นไปได้ในการสังเคราะห์ 1,3,5-Triamine-2,4,6-trinitrobenzene โดยเริ่มจากเบนซีน เริ่มจากปฏิกิริยา nitration เบนซีนให้กลายเป็น nitrobenzene (ใช้ H₂SO₄ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา) จากนั้นจึงทำการรีดิวซ์หมู่ -NO₂ ให้กลายเป็น -NH₂ ก่อนที่จะทำปฏิกิริยา chlorination เหตุผลที่ต้องเปลี่ยนหมู่ -NO₂ เป็น -NH₂ ก่อนก็เพราะหมู่ -NH₂ เป็น ring activating group ที่แรง ทำให้การแทนที่อะตอม H ที่เหลืออยู่ของวงแหวนเกิดได้ง่ายมากขึ้น (ถ้าเป็นโมเลกุลเบนซีนปรกติ การเกิดปฏิกิริยา chlorination จะเกิดได้ยาก) และยังทำให้เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho และ para 
  

ขั้นตอนถัดไปเป็นการออกซิไดซ์หมู่ -NH₂ กลับเป็นหมู่ -NO₂ ก่อนทำปฏิกิริยา nitration เพื่อแทนที่อะตอม H ที่เหลือของวงแหวนด้วยหมู่ -NO₂ จากนั้นจึงค่อยแทนที่อะตอม Cl ด้วยหมู่ -NH₂ (1,3,5-trichloro-2,4,6-trinitrobenzene มีหมู่ -NO₂ ซึ่งเป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนอยู่ที่ตำแหน่ง ortho และ para เมื่อเทียบกับตำแหน่งอะตอม Cl) 
  

ที่น่าสนใจก็คือสามารถทำปฏิกิริยา nitration กับ 2,4,6-trichloroaniline ได้โดยตรงหรือไม่ แล้วค่อยออกซิไดซ์หมู่ -NH₂ ให้กลายเป็น -NO₂ เพราะแม้ว่าปรกติหมู่ -NH₂ จะเป็น ortho และ para direction group แต่ในสภาวะของปฏิกิริยา nitration ที่ใช้กรดแก่ในการทำปฏิกิริยาและเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา หมู่ -NH₂ จะแสดงฤทธิ์เป็นเบสและรับเอา H⁺ เข้ามา กลายเป็นหมู่ -NH₃⁺ ซึ่งเป็น electron withdrawing group และเป็น meta directing group ถ้าเป็นเช่นนี้เส้นทางการทำปฏิกิริยาก็จะกลายเป็นการนำเอา 2,4,6-Trichloroaniline มาทำปฏิกิริยา nitration ก่อน จากนั้นจึงค่อยทำการออกซิไดซ์หมู่ -NH₂ ให้กลายเป็น NO₂ เรื่องการทำปฏิกิริยาของ aniline นี้เคยเล่าไว้ครั้งหนึ่งใน Memoir ปีที่ ๘ ฉบับที่ ๑๐๗๑ วันศุกร์ที่ ๓๑ ตุลาคม ๒๕๕๘ เรื่อง "จาก Alkanes ไปเป็น Aramids"

ปิดท้ายที่ว่างที่เหลือของหน้าด้วยภาพบรรยากาศการทำแลปเคมีของนิสิตวิศวกรรมเคมีปี ๒ เรื่องการไทเทรตกรด-เบสเมื่อบ่ายวันนี้ก็แล้วกันครับ

แหล่งข้อมูลประกอบการเขียน

๑. Robert T. Morrison และ Robert N. Boyd, "Organic chemistry", 3rd ed., Prentice-Hall of India, 1976.

๒. Robert C. Atkins, Francis A. Carey และ Chi Wi Ong, "Organic chemistry : A brief course", McGraw Hill, 2013.

๓. https://en.wikipedia.org/wiki/Insensitive_munition