จาก Toluene และ m-Xylene ไปเป็นยาชา MO Memoir : Wednesday 21 November 2561

กระบวนการผลิตในระดับอุตสาหกรรมนั้นไม่ได้มองเพียงแค่ผลิตภัณฑ์ที่จะได้ แต่ยังมองครอบคลุมไปยังผลิตภัณฑ์ข้างเคียงที่จะเกิดขึ้น และการจัดการกับผลิตภัณฑ์ข้างเคียงเหล่านั้นด้วย ดังนั้นสารตั้งต้นบางตัวที่ทำปฏิกิริยาได้ง่ายและเป็นที่นิยมใช้กันในระดับห้องปฏิบัติการ อาจไม่มีความเหมาะสมที่จะนำมาใช้เป็นสารตั้งต้นในระดับอุตสาหกรรม ถ้าหากมันทำให้เกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียงที่ก่อให้เกิดปัญหาในการจัดการ (เช่นการทำลายทิ้งหรือการกำจัด)
 

อะตอม N ของ NH₃ มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวอยู่ ดังนั้นอะตอมใดก็ตามที่มีความเป็นบวกที่แรงพอก็จะสามารถเข้ามาสร้างพันธะกับอะตอม N และแทนที่อะตอม H ของ NH₃ ได้ อย่างเช่นในกรณีของการผลิต ethylamine ที่ต้องการแทนที่อะตอม H ด้วยหมู่เอทิล -CH₂-CH₃ ในระดับห้องปฏิบัติการอาจใช้การทำปฏิกิริยาระหว่างเอทิลคลอไรด์ Cl-CH₂-CH₃ กับ NH₃ โดยมีเบสแก่เช่น KOH ช่วย แต่ก็จะทำให้เกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียงคือ KCl ซึ่งในระดับห้องปฏิบัติการก็คงไม่มีปัญหากในการจัดการเพราะเกิดขึ้นไม่มากและมีผู้รับช่วงไปกำจัดต่อ แต่ถ้าเป็นระดับอุตสาหกรรมที่ต้องจัดการกับผลิตภัณฑ์ข้างเคียงที่เกิดขึ้นเอง ปริมาณ KCl ที่เกิดขึ้นก็คงจะไม่น้อย ทำให้การใช้เอทิลคลอไรด์เป็นสารตั้งต้นคงไม่เหมาะสมเท่าใดนัก
 

อะตอม C ตัวที่มีหมู่ -OH เกาะอยู่ของเอทานอล HO-CH₂-CH₃ ก็มีความเป็นบวกเช่นกัน แต่ไม่ได้แรงมากเหมือนอะตอม C ที่มีอะตอม Cl เกาะอยู่ของเอทิลคลอไรด์ ดังนั้นถ้าจะใช้เอทานอลมาเป็นสารตั้งต้นแทนเอทิลคลอไรด์ก็ต้องหาทางทำให้อะตอม C ตัวที่มีหมู่ -OH เกาะนั้นมีความเป็นบวกที่แรงขึ้น และวิธีการหนึ่งที่ทำได้คือการใช้ไอออนบวกของโลหะ (เช่น Al³⁺ ในสารประกอบ Al₂O₃) ที่มีความเป็นกรดลิวอิสที่แรงพอ มาดึงอิเล็กตรอนจากอะตอม O ของหมู่ -OH ซึ่งจะทำให้ อะตอม C ตัวที่มีหมู่ -OH เกาะนั้นมีความเป็นบวกที่แรงขึ้นไปอีก หรือกลายเป็น ethyl carbocation ที่แรงพอที่จะเข้าไปสร้างพันธะแทนที่อะตอม H ของ NH₃ ได้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือเอทิลเอมีน (ethylamine) ถ้ามีการแทนที่เพียงครั้งเดียวก็จะได้ผลิตภัณฑ์ monoethylamine แทนที่สองครั้งก็จะได้ diethylamine และถ้าแทนที่สามครั้งก็จะได้ triethylamine

รูปที่ ๑ การสังเคราะห์ diethylamine จากปฏิกิริยาระหว่างเอทานอลกับ NH₃ โดยมี Al₂O₃ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ซึ่งอันที่จริงจะเกิดปฏิกิริยาการแทนที่ได้ตั้งแต่ 1 ครั้งไปจนถึง 3 ขึ้นอยู่กับสัดส่วนของเอทานอลต่อ NH₃ กล่าวคือถ้าใช้ NH₃ มากเมื่อเทียบกับเอทานอล ผลิตภัณฑ์ส่วนใหญ่ก็จะเกิดจากการแทนที่เพียงครั้งเดียว (คือได้ monethylamine เป็นหลัก) แต่ถ้าใช้เอทานอลในปริมาณมากเมื่อเทียบกับ NH₃ ก็จะได้ผลิตภัณฑ์ที่มีการแทนที่สองและสามครั้งเป็นหลัก และถ้านำ diethylamine นี้ไปทำปฏิกิริยากับ ethylene oxide ต่อก็จะได้สารประกอบ diethylethanolamine

เอทิลีนออกไซด์ (ethylene oxide C₂H₄O) เป็นสารเคมีตัวหนึ่งที่มีความว่องไวสูงอันเป็นผลจากความเครียดที่สูงของวงอีพอกไซด์ที่มีรูปร่างสามเหลี่ยม และอะตอม C ก็ยังมีความเป็นบวกที่สูงด้วย ดังนั้นถ้าเรานำเอา ethylene oxide มาทำปฏิกิริยากับ diethylamine ก็จะเกิดการแทนที่อะตอม H ตัวสุดท้ายที่เกาะอยู่กับอะตอม N ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือไดเอทิลเอทานอลเอมีน (diethylethanolamine)
 

โทลูอีน (toluene C₆H₅-CH₃)) สามารถเกิดปฏิกิริยา nitration (โดยมีกรด H₂SO₄ เข้มข้นเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา) กลายเป็นสารประกอบ 2-Nitrotoluene และ 4-Nitrotoluene ถ้าเรานำเอา 4-Nitrotoluene ไปทำการออกซิไดซ์ หมู่ -CH₃ ที่เกาะอยู่กับวงแหวน (ที่ถูกออกซิไดซ์ได้ง่ายกว่าวงแหวน) ก็จะถูกเปลี่ยนไปเป็นหมู่คาร์บอกซิล (carboxyl -COOH) กลายเป็นสารประกอบ p-nitrobenzoic acid ซึ่งถ้าให้หมู่ -COOH ทำปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชัน (esterification) กับเอทานอล (ซึ่งใช้กรดแก่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา) ก็จะได้สารประกอบเอทิลเอสเทอร์ของกรด p-nitrobenzoic acid
 

ปฏิกิริยาทรานเอสเทอริฟิเคชัน (transesterification) คือการเอาหมู่ -OH ของแอลกอฮอล์อีกตัวหนึ่ง (หรือของอีกสารหนึ่ง) เข้าไปแทนที่แอลกอฮอล์ตัวที่อยู่ในสารประกอบเอสเทอร์ ปฏิกิริยานี้ทำได้โดยสามารถใช้กรดแก่หรือเบสแก่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ในกรณีของ diethylethanolamine ที่อะตอม N มีฤทธิ์เป็นเบสนั้น ถ้าใช้กรดเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาก็คงจะวุ่น เพราะแทนที่กรดที่ใส่เข้าไปจะไปทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา มันจะถูกสะเทินด้วยอะตอม N เสียเอง ดังนั้นการใช้เบสแก่เช่นโซเดียมอีทอกไซด์ (sodium ethoxide NaOC₂H₅) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาจึงมีความเหมาะสมมากกว่า โดยแขนที่มีหมู่ -OH ของ diethylethanolamine จะเข้าไปแทนที่หมู่ -OC₂H₅ ที่มาจากเอทานอล

พึงสังเกตว่าเราไม่ได้เอา p-nitrobenzoic acid ทำปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชันโดยตรงกับ diethylethanolamine ทั้งนี้เป็นเพราะการทำปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชันระหว่างหมู่ -COOH กับหมู่ -OH นั้นใช้ "กรด" เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา แต่ diethylethanolamine มีอะตอม N ที่มีฤทธิ์เป็นเบสที่สามารถสะเทินกรดที่ใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาได้ ดังนั้นการเปลี่ยนกรด p-nitrobenzoic acid ไปเป็นเอสเทอร์ก่อน แล้วจึงค่อยใช้ปฏิกิริยาทรานเอสเทอริฟิเคชันที่สามารถใช้ "เบส" เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาได้จึงมีความเหมาะสมมากกว่า

ถ้านำผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยาทรานเอสเทอริฟิเคชันไปทำการรีดิวซ์หมู่ไนโตร -NO₂ ให้กลายเป็นหมู่เอมีน -NH₂ (รูปที่ ๒) ก็จะได้สารประกอบที่มีชื่อ IUPAC ว่า 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate หรือที่เป็นที่รู้จักกันทั่วไปในชื่อ "Procaine" ที่สังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในปี ค.ศ. ๑๙๐๕

รูปที่ ๒ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์ 'Procaine" จะว่าไปแล้วในขั้นตอนการรีดิวซ์ตอนสุดท้ายนั้น โครงสร้างที่สามารถถูกรีดิวซ์ได้นั้นมีด้วยกัน ๓ โครงสร้างคือหมู่ไนโตร -NO₂ หมู่คาร์บอนิล -C(O)- และส่วนที่เป็นวงแหวนเบนซีน ด้วยการใช้ตัวรีดิวซ์ที่เหมาะสมและไม่แรงเกินไป หมู่ที่ถูกรีดิวซ์ง่ายกว่า (ในที่นี้คือหมู่ -NO₂) ก็จะถูกรีดิวซ์เพียงหมู่เดียว โดยโครงสร้างส่วนอื่นไม่ถูกรีดิวซ์ตามไปด้วย

รูปที่ ๓ ตัวอย่างสิทธิบัตรการสังเคราะห์ Procaine (CN104341314A CN Application A synthetic method of procaine hydrochloride)

ใน wikipedia กล่าวว่า Procaine เคยเป็นยาชาที่นิยมใช้กันในแวดวงทันตกรรม แต่ปัจจุบันได้รับความนิยมลดลงก็เพราะมียาตัวใหม่ที่มีประสิทธิผลมากกว่าและมีผลข้างเคียงต่ำกว่านั่นก็คือ Lidocaine ดังนั้นเราจะมาลองดูกันหน่อยว่าการสังเคราะห์ Lidocaine นั้นมันพอจะมาจากเส้นทางไหนได้บ้าง

ถ้าเรานำกรดอะซีติก (acetic acid CH₃COOH) มาทำปฏิกิริยา chlorination กับคลอรีน (Cl₂) อะตอม Cl จะเข้าไปแทนที่อะตอม H ที่หมู่ -CH₃ (ซึ่งมันมีสิทธิเข้าแทนที่ได้ทั้ง 3 อะตอม) ในกรณีที่มีการแทนที่อะตอม H เพียงอะตอมเดียวผลิตภัณฑ์ที่ได้ก็จะเป็นกรดคลอโรอะซีติก (chloroacetic acid CH₂ClCOOH) และถ้านำเอา chloroacetic acid ไปทำปฏิกิริยากับไธโอนิลคลอไรด์ (thionyl chloride SOCl₂) ก็จะได้สารประกอบ acyl derivative คือคลอโรอะเซทิลคลอไรด์ (chloroacetyl chloride CH₂ClCOClH) (รูปที่ ๔) อะตอม C ทั้งสองอะตอมของ chloroacetyl chloride จะมีความเป็นบวกและสามารถทำปฎิกิริยากับ nucleophile หรือพวกที่มีความเป็นประจุลบได้

รูปที่ ๔ การสังเคราะห์ chloroacetyl chloride โดยเริ่มจาก acetic acid

ที่มาหลักของไซลีน (xylene C₆H₄(CH₃)₂) ในภาคอุตสาหกรรมในปัจจุบันเห็นจะได้แก่การทำปฏิกิริยา reforming ของไฮโดรคาร์บอนโซ่ตรง C₆-C₈ โดย C₆ จะกลายไปเป็นเบนซีน C₇ จะกลายไปเป็นโทลูอีน และ C₈ จะกลายไปเป็นไซลีน (สารผสม 3 ไอโซเมอร์รวมกันคือ ortho- meta- และ para-) โดยอาจมีเอทิลเบนซีน (ethyl benzene C₆H₅-C₂H₅) เกิดร่วมด้วยเล็กน้อย ในบรรดาไอโซเมอร์ทั้ง 3 ของไซลีนอาจกล่าวได้ว่าเมทาไซลีน (m-xylene หรือ 1,3-dimethyl benzene) เป็นไอโซเมอร์ที่มีความต้องการในการนำไปใช้เป็นสารตั้งต้นในการผลิตสารอื่นน้อยที่สุดก็ได้ (หรือจะเรียกว่าทิ้งห่างจากอีกสองไอโซเมอร์เลยก็ได้) ถ้าเรานำเอา m-xylene ไปทำปฏิกิริยา nitration กับกรด HNO₃ เข้มข้น (โดยมีกรด H₂SO₄ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา) และด้วยการที่หมู่ -CH₃ เป็น ortho-, para- directing group ดั้งนั้นตำแหน่งที่หมู่ -NO₂ จะเข้าไปแทนที่อะตอม H จึงอาจเป็นตำแหน่งที่อยู่ระหว่างหมู่ -CH₃ ทั้งสอง ซึ่งเป็นตำแหน่ง ortho เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ทั้งสอง ผลิตภัณฑ์ที่ได้ก็จะเป็น 1,3-dimethyl-2-nitrobenzene หรือเข้าไปแทนที่อะตอม H ในตำแหน่งที่อยู่เคียงข้างหมู่ -CH₃ หมู่หนึ่ง (คือเป็นตำแหน่ง ortho เมื่อเทียบกับหมู่นี้) และอยู่ตรงข้ามกับหมู่ -CH₃ อีกหมู่หนึ่ง (คือเป็นตำแหน่ง para เมื่อเทียบกับหมู่นี้) ผลิตภัณฑ์ที่ได้ก็จะเป็น 1,3-dimethyl-4-nitrobenzene
 

ในกรณีของหมู่ที่เป็น ortho-, para- directing group ถ้าหากหมู่นั้นไม่ได้มีขนาดใหญ่ และหมู่ที่สองที่เข้ามาแทนที่ก็ไม่ได้มีขนาดใหญ่ สัดส่วนการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho จะสูงกว่าที่ตำแหน่ง para เพราะจะสามารถสะเทินประจุบวกได้ดีกว่า) แต่ถ้าหมู่นั้นมีขนาดใหญ่และหมู่ที่สองที่เข้ามามีขนาดใหญ่ด้วย การแทนที่ครั้งที่สองก็จะอยู่ที่ตำแหน่ง para เป็นหลัก เช่นการทำปฏิกิริยา sulphonation สาร linear alkyl benzene เพื่อผลิต linear alkyl sulfonic acid ที่ใช้เป็นสารตั้งต้นในการผลิตผงซักฟอกนั้น ด้วยการที่หมู่ linear alkyl มีขนาดใหญ่และหมู่ HOSO₂- ก็มีขนาดใหญ่ด้วย การแทนที่ครั้งที่สองจึงเกิดที่ตำแหน่ง para ทั้งหมด

ถ้าเรานำเอา 1,3-dimethyl-2-nitrobenzene มาทำการรีดิวซ์หมู่ -NO₂ (อันที่จริงส่วนที่เป็นวงแหวนเบนซีนก็ถูกรีดิวซ์ด้วยการเติมไฮโดรเจนได้ แต่มันทำได้ยากกว่า) ให้กลายเป็นหมู่ -NH₂ ผลิตภัณฑ์ที่ได้ก็จะเป็น 2,6-dimethylaniline หรืออีกชื่อคือ 2,6-xylidine (รูปที่ ๕)

รูปที่ ๕ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์ Lidocaine โดยเริ่มจาก m-xylene

จากนั้นถ้าเรานำเอา 2,6-dimethylaniline มาทำปฏิกิริยากับ chloroacetyl chloride ด้วยการที่อะตอม C ของหมู่ acetyl มีความว่องไวสูงกว่า (คือมีความเป็นบวกมากกว่า) อะตอม C ของหมู่ -CH₂Cl ดังนั้นอะตอม C ของหมู่ acetyl จะเข้าไปสร้างพันธะกับอะตอม N (ที่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว) และคาย HCl ออกมา จากนั้นจึงนำผลิตภัณฑ์ที่ได้ไปทำปฏิกิริยากับ diethylamine (ที่มีอะตอม N ที่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวเช่นกัน) โดยคราวนี้อะตอม C ของหมู่ -CH₂Cl จะเป็นตัวเข้าไปสร้างพันธะกับอะตอม N พร้อมกับการคาย HCl ออกมา ผลิตภัณฑ์สุดท้ายที่ได้ก็คือสารเคมีที่รู้จักกันในชื่อ "Lidocaine" ที่ใช้เป็นยาชาเฉพาะที่ที่เข้ามามีบทบาทสำคัญในวงการทันตกรรมแทน Procaine