จาก Benzene ไปเป็น Butter yellow MO Memoir : Tuesday 13 November 2561

แม้ว่าพันธะ C=C ของวงแหวนเบนซีน (benzene) จะมีความไม่อิ่มตัวอยู่ แต่ด้วยการเกิดเรโซแนนซ์ของ pi-electron จึงทำให้พันธะ C=C นี้เฉื่อยต่อการทำปฏิกิริยาเมื่อเทียบกับพันธะ C=C ทั่วไป เว้นแต่จะมี electrophile (สารที่มีประจุบวกหรือมีความเป็นขั้วบวก) ที่แรงพอ จึงจะสามารถสร้างพันธะกับวงแหวนเบนซีนแทนอะตอม H เดิมได้ (ตรงนี้แตกต่างจากปฏิกิริยากับพันธะ C=C ทั่วไปที่จะเป็นปฏิกิริยาการเติมหรือ addition) ปฏิกิริยาแทนที่นี้มีชื่อว่าปฏิกิริยา electrophilic aromtic substitution และหนึ่งในปฏิกิริยานี้ที่ทำได้ง่ายในระดับห้องปฏิบัติการเคมีทั่วไปคือปฏิกิริยา nitration
 

ปฏิกิริยา nitration ของวงแหวนเบนซีนจะใช้สารละลายผสมระหว่างกรดไนตริก (HNO₃) เข้มข้นและกรดกำมะถัน (H₂SO₄) เข้มข้น โดยกรด H₂SO₄ จะไปทำให้เกิด nitronium ion (NO₂⁺) ที่อะตอม N ของ nitronium ion นี้มีความเป็นบวกที่แรงมากพอที่จะเข้าไปดึงอิเล็กตรอนของวงแหวนเบนซีนมาสร้างพันธะได้
 

ปฏิกิริยา nitration นี้เป็นปฏิกิริยาคายความร้อนค่อนข้างสูง และแม้ว่าหมู่ nitro (-NO₂) เป็น ring deactivating group (เพราะมันดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน) แต่ถ้าหากปล่อยให้อุณหภูมิการทำปฏิกิริยาสูงเกินไป (เช่นเกิน 50ºC) ก็อาจทำให้เกิดการแทนที่ด้วยหมู่ -NO₂ ครั้งที่สองที่ตำแหน่ง meta ได้ ทำให้เกิดสารประกอบ 1,3-dinitrobenzene ร่วมได้
 

ถ้าทำการรีดิวซ์หมู่ -NO₂ ของ nitrobenzene (โดยไม่ไปยุ่งกับความไม่อิ่มตัวของวงแหวนเบนซีน) ให้กลายเป็นหมู่ amine -NH₂ ก็จะได้สารประกอบที่มีชื่อว่า aniline (รูปที่ ๑)

รูปที่ ๑ ปฏิกิริยา nitration เบนซีนด้วยกรด HNO₃ โดยมีกรด H₂SO₄ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาช่วยจะได้ nitrobenzene ซึ่งถ้านำ nitrobenzene ไปรีดิวซ์หมู่ -NO₂ ให้กลายเป็น -NH₂ ก็จะได้ aniline

อะตอม N ของหมู่ -NH₂ ของ aniline มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว (lone pair electron) อยู่ ซึ่งถ้าเทียบกับ pi-electron ของวงแหวนเบนซีนแล้ว อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของอะตอม N จะทำปฏิกิริยากับ electrophile ได้ง่ายกว่ามาก ดังนั้นถ้ามี electrophile เช่น CH₃I (methyl iodide) ที่อะตอม C มีความเป็นขั้วบวกเข้ามาทำปฏิกิริยา อะตอม C ก็จะสามารถสร้างพันธะกับอะตอม N และแทนที่อะตอม H ทั้ง 2 ตัวของหมู่ -NH₂ ได้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ N,N-dimethyl aniline (รูปที่ ๒ เส้นทางล่าง) พร้อมกับการเกิด HI ที่เลือกใช้สารประกอบ iodide คงเป็นเพราะ I^- เป็น leaving group ที่ดีมาก เพราะมันเป็นเบสที่อ่อนมาก
 

แต่ในอุตสาหกรรมไม่ค่อยชอบปฏิกิริยาที่ต้องใช้สารประกอบ organic halide เท่าไรนัก เพราะมันทำให้เกิดสารประกอบเฮไลด์ที่กำจัดยาก การมองหา leaving group ที่ก่อปัญหาของเสียน้อยกว่าจึงมีความสำคัญ และ leaving group ตัวหนึ่งที่ไม่ก่อปัญหาเรื่องการกำจัดก็คือหมู่ไฮดรอกซิล -OH (hydroxyl)
 

ปฏิกิริยา alkylation ของ aniline กับเมทานอล (methanol CH₃OH) เกิดได้ในเฟสแก๊สโดยมีตัวเร่งปฏิกิริยาที่เป็นของแข็งที่มีคุณสมบัติเป็นกรด Lewis อย่างอ่อนช่วยเร่งปฏิกิริยา บทความในรูปที่ ๒ กล่าวไว้ว่าความว่องไวในการทำปฏิกิริยาและผลิตภัณฑ์ที่ได้ขึ้นอยู่กับ ชนิดตัวเร่งปฏิกิริยา สภาวะการทำปฏิกิริยา ฯลฯ โดย CH₃OH อาจเข้าทำปฏิกิริยาที่อะตอม N กลายเป็นสารประกอบ N,N-Dimethylaniline (เส้นทาง N-Alkylation) พร้อมกับการคายน้ำ (H₂O) ออกมา หรือเข้าทำปฏิกิริยาที่วงแหวนเบนซีนในตำแหน่ง para ก่อนกลายเป็นสารประกอบ p-Toluidine ก่อนที่จะเข้าทำปฏิกิริยาต่อที่อะตอม N ต่อไปจนได้สารประกอบ N,N-Dimethyl-p-toluidine (เส้นทาง C-Alkylation) ดังแสดงในรูปที่ ๒

รูปที่ ๒ (วาดขึ้นใหม่จากรูปที่แสดงไว้ในบทความเรื่อง "Synthesis of N-methylaniline by aniline alkylation with methanol over Sn-MFI molecular sieve" โดย P.S. Niphadkar, P.N. Joshi, H.R. Gurav, S.S. Deshpande และ V.V. Bokade ในวารสาร Catal Lett (2009) 133:175-184)

กรดไนตรัส (Nitrous acid HNO₂) เป็นกรดที่ไม่เสถียร เวลาจะใช้งานก็ต้องเตรียมขึ้นและใช้ในปฏิกิริยาเลย วิธีการเตรียมก็คือนำเกลือไนไตรท์ (nitrite NO₂) เช่น NaNO₂ มาทำปฏิกิริยากับกรดแก่ (เช่น H₂SO₄) กรดไนตรัสนี้สามารถทำปฏิกิริยากับหมู่ -NH₂ กลายเป็นสารประกอบเกลือ diazonium salt (azo คือไนโตรเจน ดังนั้น diazo ก็คือมีไนโตรเจน 2 อะตอม) อะตอม N ตัวหนึ่งของ diazo compound จะมีประจุบวก ซึ่งถ้ามีวงแหวนเบนซีนที่มีหมู่ ring activating group ที่แรง (เช่น -OH หรือ -NH₂) ก็จะเกิดปฏิกิริยาเชื่อมต่อสองโมเลกุลเข้าด้วยกัน ปฏิกิริยานี้มีชื่อว่า diazo coupling reaction ที่มีหมู่ -N=N- ทำหน้าที่เป็นตัวเชื่อมระหว่างวงแหวนเบนซีน 2 วง ตัวย่างเช่นปฏิกิริยาการสังเคราะห์ "Methyl yellow" (หรืออีกชื่อคือ "Butter yellow") จาก diazonium salt ของ aniline กับ N,N-Dimethylaniline ที่แสดงไว้ในรูปที่ ๓

รูปที่ ๓ ปฏิกิริยา diazo coupling ระหว่าง diazonium salt ของ aniline กับ N,N-Dimethylaniline เนื่องด้วยความใหญ่ของวงแหวนเบนซีนของ diazonium salt และหมุ่ -N(CH₃)₂ จึงทำให้การเฃื่อมต่อเกิดที่ตำแหน่ง para มากกว่า ortho ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ "Methyl yellow" หรือ "Butter yellow"
 

มีคนตั้งคำถามทางอินเทอร์เน็ตว่าทำไมเนยที่ทำจากนมถึงมีสีเหลืองในขณะที่นมมีสีขาว ก็มีคนให้คำตอบว่าเป็นสีเหลืองของวิตามินเอที่อยู่ในนม โครงสร้างโมเลกุลของวิตามินเอนั้น (รูปที่ ๔) ประกอบด้วยพันธะรูปแบ conjugated C=C bond ต่อกันยาวจึงทำให้โมเลกุลวิตามินเอดูดกลืนแสงในช่วงสีม่วงได้ (เราก็เลยเห็นมันมีสีเหลืองเพราะเป็นช่วงความยาวคลื่นที่ไม่ถูกดูดกลืน) นอกจากนี้ด้วยการที่โมเลกุลมีความเป็นขั้วต่ำ จึงทำให้วิตามินเอละลายในไขมันได้ดีกว่าน้ำ องค์ประกอบส่วนใหญ่ของน้ำนมคือน้ำ แต่เมื่อนำไปทำเป็นเนยจะมีสัดส่วนไขมันที่สูงขึ้นมาก ความเข้มข้นวิตามินเอในเนยจึงสูงกว่าในน้ำนมมาก สีเหลืองจึงเด่นออกมา

รูปที่ ๔ Retinol รูปแบบโครงสร้างหนึ่งของวิตามินเอ

สีของ Methyl yellow เปลี่ยนได้ตามค่า pH กล่าวคือจะมีสีแดงเมื่อค่า pH < 2.9 และมีสีเหลืองเมื่อค่า pH > 4.0 สีเหลืองของ Methyl yellow นี้เคยถูกนำมาใช้แต่งสีของเนยเทียม (margarine) เพื่อให้ดูเหมือนเนยที่ได้จากนม และนี่จึงคงเป็นที่มาของชื่อ Butter yellow แต่การศึกษาในช่วงต่อมาพบว่ามันมีความเป็นพิษต่อร่างกาย จึงถูกเลิกใช้ไป (รูปที่ ๕)

รูปที่ ๕ บทความเกี่ยวกับการศึกษาผลของ "Butter yelllow" ต่อการทำให้เกิดเนื้องอก (จากวารสาร The Journal of Experimental Medicine. 80 (3): 231–246 ปีค.ศ. ๑๙๔๔ หรือดูที่ https://en.wikipedia.org/wiki/Methyl_yellow)