ปฏิกิริยา alpha halogenation และการสังเคราะห์ tertiary amine MO Memoir : Sunday 15 October 2560

ปฏิกิริยา halogenation ส่วนที่เป็นสายโซ่ไฮโดรคาร์บอนอิ่มตัว (การแทนที่อะตอม H ของพันธะ C-H ด้วยอะตอมฮาโลเจน) ของสารอินทรีย์นั้น ในตำราเคมีอินทรีย์จะกล่าวถึง Cl กับ Br เป็นหลัก (เพราะ F เกิดปฏิกิริยารุนแรงมากส่วน I ก็เฉื่อยมากจนไม่ทำปฏิกิริยา) แต่ปฏิกิริยาจะเกิดได้ก็ต้องมีแสงหรือความร้อนช่วย และเมื่อเกิดได้แล้วก็จะเป็นการเกิดแบบไม่เลือกเกิดเสียด้วย กล่าวคือเกิดได้กับทุกพันธะ C-H ของสายโซ่ไฮโดรคาร์บอนอิ่มตัว และยังสามารถเกิดการแทนที่ได้หลายตำแหน่งด้วย ด้วยเหตุนี้ในกรณีที่ต้องการผลิตภัณฑ์ที่มีการแทนที่ด้วยอะตอมเฮไลด์เพียงอะตอมเดียว ณ ตำแหน่งที่เฉพาะเจาะจง จึงต้องเตรียมด้วยวิธีการอื่นที่ไม่ใช่การทำปฏิกิริยากับฮาโลเจนโดยตรง
 

รูปที่ ๑ ภาพรวมของปฏิกิริยาการสังเคราะห์ α-Pyrrolidinopentiophenone

ด้วยการที่อะตอมเฮไลด์มีค่า electronegativity ที่สูงกว่าอะตอม C มาก จึงทำให้อะตอม C ตัวที่มีอะตอมเฮไลด์เกาะอยู่ (เพียงแค่ 1 หรือ 2 ตัว) มีความเป็นขั้วบวกที่เด่นชัด จนสามารถทำปฏิกิริยากับอะตอมอื่นที่มีขั้วลบหรือมีอิเล็กตรอนคู่โดยเดี่ยวได้ง่ายขึ้น ประกอบกับการที่ไอออนของเฮไลด์นั้นมีความหนาแน่นประจุที่ต่ำ (เนื่องจากมีประจุเพียงแค่ -1 และยังมีฃนาดไอออนที่ใหญ่อีก) จึงทำให้ไอออนของเฮไลด์เป็น leaving group ที่มีเสถียรภาพสูง (leaving group คือหมู่ที่ต้องหลุดออกมาจากโครงสร้างโมเลกุลเดิมเมื่อเกิดปฏิกิริยา ถ้าหากหมู่นี้มีเสถียรภาพสูง ปฏิกิริยาก็จะดำเนินไปข้างหน้าได้ดีเพราะเมื่อมันหลุดออกมาแล้วมันไม่มีแนวโน้มที่จะกลับคืนโมเลกุลเดิมของมัน) ปฏิกิริยา nucleophilic substitution อะตอมเฮไลด์ด้วย neclueophile ตัวอื่นจึงเกิดได้ง่าย

 

 

รูปที่ ๒ วิธีการสังเคราะห์ α-Pyrrolidinopentiophenone ในระดับห้องปฏิบัติการ (จากบทความเรื่อง 1-(4-Methylphenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-pentan-1-one (Pyrovalerone) analogs. A promising class of monoamine uptake inhibitors โดยPeter C. Meltzer†, David Butler, Jeffrey R. Deschamps และ Bertha K. Madras ในวารสาร J Med Chem. 2006 February 23; 49(4): 1420–1432) อันที่จริงบทความนี้มีการสังเคราะห์สารหลายหลายชนิดด้วยวิธีการพื้นฐานเดียวกัน (เปลี่ยนเฉพาะแค่สารตั้งต้นบางตัว)

แต่ก็มีบางกรณีที่พันธะ C-H บางพันธะในส่วนที่เป็นสายโซ่ไฮโดรคาร์บอนอิ่มตัวของโมเลกุลบางชนิด มีความว่องไวในการทำปฏิกิริยาสูงกว่าพันธะ C-H พันธะอื่นที่อยู่ในสายโซ่ไฮโดรคาร์บอนเดียวกัน จึงทำให้สามารถเลือกแทนที่อะตอม H ของพันธะ C-H ที่มีความว่องไวสูงกว่านั้นได้โดยที่ไม่ไปเกิดกับพันธะ C-H ตรงตำแหน่งอื่นที่มีความว่องไวต่ำกว่า และหนึ่งในตำแหน่งดังกล่าวนั้นคือตำแหน่งอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม (α-Hydrogen atom) ของอัลฟาคาร์บอนอะตอม (α-Harbon atom) ที่อยู่เคียงข้างหมู่คาร์บอนิล (carbonyl -C(O)-)
 

(ถ้าเพิ่งจะมาอ่านเจอบทความนี้แล้วยังไม่รู้ว่าอัลฟาไฮโดรเจนอะตอมและอัลฟาคาร์บอนอะตอมคืออะไร ขอแนะนำให้ย้อนไปอ่าน Memoir ปีที่ ๑๐ ฉบับที่ ๑๔๔๔ วันอาทิตย์ที่ ๒๔ กันยายน ๒๕๖๐ เรื่อง "ความเป็นกรดของอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม (α-Hyrogen atoms)" เพื่อเป็นพื้นฐานก่อนได้)
 

ตัวอย่างเช่นในกรณีของ butyl phenyl ketone (หรือ valerophenone) ในรูปที่ ๑ ถ้าเราเอามาทำปฏิกิริยากับ Br₂ โดยมีแสงหรือความร้อนเป็นตัวกระตุ้น การแทนที่อะตอม H ด้วย Br ก็จะเกิดขึ้นอย่างหลากหลาย ณ ตำแหน่งอะตอม H ใดก็ได้ในส่วนของสายโซ่หมู่อัลคิล -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃ แต่ถ้าใช้การควบคุมอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาและใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาช่วย ก็จะสามารถเลือกแทนที่อะตอม H เฉพาะตรงตำแหน่งอัลฟาไฮโดรเจนอะตอมได้ ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นที่ตำแหน่งนี้เรียกว่า alpha halogenation ที่เกิดได้ด้วยการใช้กรดหรือเบสที่มีความแรงที่เหมาะสมเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ผลิตภัณฑ์ที่ได้เรียกว่าอัลฟาฮาโลคีโตน (α-halo ketone) การใช้กรดกับเบสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยามีกลไกการเกิดที่ต่างกัน แต่ได้ผลิตภัณฑ์สุดท้ายเดียวกัน ตัวอย่างของวิธีการดังกล่าวแสดงไว้ใน General Procedure B ในรูปที่ ๒
 

การทำปฏิกิริยาตาม General Procedure B ในรูปที่ ๒ นั้นใช้ AlCl₃ (สารนี้เป็นกรดลิวอิสตรง Al³⁺) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา อุณหภูมิเริ่มต้นการทำปฏิกิริยาอยู่ที่อุณหภูมิของอ่างน้ำแข็ง (ก็ที่ 0ºC) เพื่อที่จะลดโอกาสการเกิดการแทนที่ที่อะตอม H ที่ไม่ใช่อัลฟาไฮโดรเจนอะตอม จึงมีการแบ่งการเติม Br₂ ออกเป็นสองส่วน ส่วนแรก 10% เติมลงไปทั้งหมดทันที (คงเพื่อเป็นการทดสอบว่าปฏิกิริยาเกิดที่ 0ºC ได้หรือไม่ ถ้าพบว่าปฏิกิริยามันไม่เกิด ก็ค่อย ๆ เพิ่มอุณหภูมิให้สูงขึ้น) หลังจากผ่านไป 10 นาทีจึงค่อย ๆ เติม Br₂ ส่วนที่เหลือ (อีก 90%) ด้วยการค่อย ๆ หยดลงไปในช่วงเวลา 5 นาที

รูปที่ ๓ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ α-Pyrrolidinopentiophenone พึงสังเกตข้อความในกรอบสี่เหลี่ยมสีแดง ที่ระบุสรรพคุณของสารดังกล่าวเอาไว้ว่าเป็นสารกระตุ้นระบบประสาทส่วนกลางที่ดี โดยไม่มีผลข้างเคียงที่ไม่ต้องการเช่นการกระตุ้นระบบไหลเวียนโลหิตหรือไปกดการทำงานของระบบดังกล่าว (แต่ไม่ได้แปลว่าไม่มีผลข้างเคียงใด ๆ กับระบบอื่นของร่างกายเลยนะ)

อัลฟาโบรโมคีโตนที่ได้จากการเติม Br จะมีตำแหน่งอะตอม C ที่มีความเป็นขั้วบวกอยู่สองตำแหน่งด้วยกันและอยู่เคียงข้างกัน คืออะตอม C ของหมู่คาร์บอนิล และอะตอม C ที่มีอะตอม Br เกาะอยู่ อะตอม C ทั้งสองตัวนี้สามารถทำปฏิกิริยากับ nucleophile ได้ ดังนั้นถ้ามี nucleophil เช่น amine (NHR₁R₂) เข้ามาทำปฏิกิริยา จึงมีโอกาสเกิดปฏิกิริยาได้กับอะตอม C ทั้งสอง (แต่ในกรณีของ butyl phenyl ketone นี้ การเข้าที่ตำแหน่งอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลน่าจะยากกว่าเพราะมีหมู่ phenyl ที่มีขนาดใหญ่อยู่เคียงข้างที่เรียกกว่า steric hindrance effect และถ้า amine มีขนาดโมเลกุลใหญ่ด้วย การแทนที่ที่ตำแหน่งอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลก็จะยากขึ้นไป) ตัวอย่างการทำปฏิกิริยาแทนที่อะตอม Br ด้วยหมู่เอมีนแสดงไว้ใน General Procedure C ในรูปที่ ๒
 

ในกรณีที่ amine คือ pyrrolidine ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ α-Pyrrolidinopentiophenone (ในบทความเรียกว่า 2-Pyrrolidin-1-yl-1-phenylpentan-1-one (4d)) การเตรียมด้วยการใช้ General procedure B และ C ตามรูปที่ ๒ ให้ผลได้ (yield) เพียง 51% (ไม่รู้ว่าเป็นเพราะปฏิกิริยาเกิดไม่สมบูรณ์หรือมีผลิตภัณฑ์อื่นร่วม) สารตัวนี้ใน wikipedia กล่าวว่ามีการนำไปใช้เป็นส่วนผสมใน recreational drug ที่เรียกว่า "Flakka" ที่เพิ่งจะเป็นข่าวเมื่อเร็ว ๆ นี้ในบ้านเราในชื่อ "ยาซอมบี้" สารตัวนี้ไม่ใช่สารใหม่ มีการสังเคราะห์และศึกษากันมานานกว่า ๕๐ ปีแล้ว

รูปที่ ๔ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาอีกฉบับหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ α-Pyrrolidinopentiophenone