อัลคิลเอมีน (Alkyl amines) และ อัลคิลอัลคานอลเอมีน (Alkyl alkanolamines) MO Memoir : Sunday 25 December 2559

ตามนิยามกรด-เบสของลิวอิสนั้น เบสคือสารที่ให้คู่อิเล็กตรอน ถ้าว่ากันตามนิยามนี้อะตอม N ของโมเลกุล NH₃ เป็นตัวที่ทำให้โมเลกุล NH₃ มีฤทธิ์เป็นเบสเพราะมันมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวที่ว่างอยู่ (ไม่สร้างพันธะกับใคร) ความแรง (strength) ของความเป็นเบสของอะตอม N นี้ขึ้นอยู่กับว่ามันสามารถจ่ายคู่อิเล็กตรอนดังกล่าวให้กับสารอื่นได้ง่ายแค่ไหน วิธีการหนึ่งที่ทำให้อะตอม N ดังกล่าวมีความเป็นเบสที่แรงขื้นก็คือการแทนที่อะตอม H ด้วยหมู่อัลคิล (alkyl) ที่เป็นหมู่จ่ายอิเล็กตรอน สารประกอบที่ได้เรียกว่าอัลคิลเอมีน (alkyl amines)
 

ถ้ามีการแทนที่อะตอม H ด้วยหมู่อัลคิลเพียงหมู่เดียว จะเรียกเอมีนที่ได้ว่าเอมีนปฐมภูมิหรือ primary amine (1º) ถ้ามีการแทนที่อะตอม H ด้วยหมู่อัลคิลเพียงสองหมู่ จะเรียกเอมีนที่ได้ว่าเอมีนทุติยภูมิหรือ secondary amine (2º) และถ้ามีการแทนที่อะตอม H ทั้งสามอะตอมด้วยหมู่อัลคิลสามหมู่ จะเรียกเอมีนที่ได้ว่าเอมีนตติยภูมิหรือ tertiary amine (3º)
 

ทั้งเอมีน ปฐมภูมิ ทุติยภูมิ และตติยภูมิ ต่างเป็นเบสที่แรงกว่า NH₃ แต่ทั้งนี้ไม่ได้หมายความว่าเมื่อเปรียบเทียบในกลุ่มอัลคิลเอมีนด้วยกัน ยิ่งมีหมู่อัลคิลมากขึ้นหรือมีขนาดใหญ่ขึ้นจะทำให้ความเป็นเบสนั้นแรงขึ้น เพราะยังมีองค์ประกอบอื่นเข้ามาร่วมวงให้ต้องพิจารณาอีก เรื่องตรงนี้ใน Memoir ฉบับนี้ขอละไว้ก่อน

รูปที่ ๑ ตัวอย่างสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่เกี่ยวข้องกับการผลิตเอมีนปฐมภูมิและเอมีนทุติยภูมิ
  

NH₃ นั้นละลายน้ำได้ดีเพราะมันสามารถสร้างพันธะไฮโดรเจนกับโมเลกุลน้ำได้ แต่พอเป็นสารประกอบอัลคิลเอมีน โดยเฉพาะพวกทุติยภูมิและตติยภูมิ และพวกที่มีหมู่อัลคิลขนาดใหญ่ ความสามารถในการละลายน้ำจะลดลงมาก (เพราะหมู่อัลคิลเป็นหมู่ที่ไม่มีขั้ว และการหายไปของอะตอม H ทำให้การเกิดพันธะไฮโดรเจนกับโมเลกุลน้ำนั้นหายไป) แนวทางหนึ่งในการแก้ปัญหาดังกล่าวก็คือการแทนที่อะตอม H ด้วยหมู่อัลคานอล (alkanol หรือ -R-OH) หรือหมู่อัลคิลที่มีหมู่ -OH เกาะอยู่ด้วยนั่นเอง ถ้าแทนที่อะตอม H ด้วยหมู่อัลคานอลทั้งหมด ก็จะเรียกสารประกอบที่ได้ว่าอัลคานอลเอมีน (alkanolamine) แต่ถ้าแทนที่อะตอม H ด้วยทั้งหมู่อัลคิลและหมู่อัลคานอลปนกัน ก็จะเรียกสารประกอบที่ได้ว่าอัลคิลอัลคานอลเอมีน (alkyl alkanolamine)
  

การเตรียมอัลคิลเอมีนนั้น ถ้าในระดับห้องปฏิบัติการจะนิยมใช้สารประกอบอัลคิลเฮไลด์ (R-X) แต่ถ้าเป็นระดับอุตสาหกรรมจะนิยมใช้แอลกอฮอล์ (R-OH) เป็นสารตั้งต้น การเตรียมโดยใช้อัลคิลเฮไลด์นั้นทำได้ง่ายกว่าการใช้แอลกอฮอล์ แต่มีปัญหาเรื่องผลิตภัณฑ์ข้างเคียงที่เกิดขึ้นคือ HX ที่เป็นกรดที่ต้องทำการกำจัดทิ้ง (บางทีก็ด้วยการใช้ NH₃ หรือเอมีนที่เป็นสารตั้งต้นเป็นตัวกำจัด ซึ่งก็ถือว่าเป็นการสูญเสียสารตั้งต้นไปส่วนหนึ่ง) ส่วนการเตรียมโดยใช้แอลกอฮอล์นั้นจำเป็นต้องมีตัวเร่งปฏิกิริยาช่วย ใช้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่รุนแรงกว่า แต่ผลิตภัณฑ์ที่เกิดร่วมคือน้ำซึ่งไม่มีปัญหาในการกำจัด ในทั้งสองกรณีปฏิกิริยาที่เกิดคือ

จากเฮไลด์ NH₃ + X-R ---> NH₂-R + HX

จากแอลกอฮอล์ NH₃ + HO-R ---> NH₂-R + HOH

เอมีนปฐมภูมิที่เกิดขึ้นยังสามารถทำปฏิกิริยาต่อไปเป็นเอมีทุติยภูมิและตติยภูมิต่อไปได้อีก ขึ้นกับสภาวะที่ใช้ในการทำปฏิกิริยา

รูปที่ ๒ อีกตัวอย่างหนึ่งของสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่เกี่ยวข้องกับการผลิตเอมีน
  

อัลคานอลเอมีนตัวที่มีการผลิตขึ้นมาใช้งานมากที่สุดเห็นจะได้แก่เอทานอลเอมีน (ethanolamine) ด้วยเหตุผลที่ว่าคงเป็นเพราะมันเตรียมง่ายจากปฏิกิริยาระหว่างเอทิลีนออกไซด์กับแอมโมเนียดังนี้

NH₃ + C₂H₄O ---> NH₂-CH₂CH₂-OH (Monoethanolamine)

โมโนเอทานอลเอมีนที่เกิดขึ้นยังสามารถทำปฏิกิริยาต่อไปเป็น ได- และไตร- เอทานอลเอมีนได้อีก

การเตรียมอัลคิลอัลคานอลเอมีนนั้น เริ่มได้จากการเตรียมโมโนอัลคิลเอมีนหรือไดอัลคิลเอมีนขึ้นมาก่อน จากนั้นจึงค่อยแทนที่อะตอม H ที่เหลือด้วยหมู่อัลคานอล การที่ไม่เติมหมู่อัลคานอลเข้าไปก่อนนั้นคงเป็นเพราะต้องการหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาที่อาจเกิดขึ้นระหว่างสารที่ใช้เป็นตัวเติมหมู่อัลคิล (Alkylating agent เช่น RX) กับหมู่ -OH ของสายโซ่อัลคานอล

รูปที่ ๓ ประกาศกระทรวงพาณิชย์เกี่ยวกับสินค้าที่ใช้ได้สองทาง รายชื่อสินค้าที่แนบท้ายประกาศนี้เป็นรายชื่อในรายการเดิมก่อน EU ทำการปรับปรุงแก้ไขในเดือนมกราคมปีค.ศ. ๒๐๑๖ (๓ เดือนหลังจากมีประกาศฉบับนี้ออกมา)

สารเคมีในกลุ่มนี้มีการนำไปใช้ประโยชน์อย่างกว้างขวางทั้งสารเคมีที่ใช้ในชีวิตประจำวัน (เชน โลชัน โฟมแต่งผม ฯลฯ) และใช้ในกระบวนการผลิตในอุตสาหกรรม (เช่นใช้ในการดัดจับแก๊สกรดอันได้แก่ CO₂ และ H₂S ออกจากแก๊สธรรมชาติ) แต่หลายตัวมีการนำไปใช้เป็นสารตั้งต้นในการผลิตอาวุธเคมี ซึ่งอาจเป็นสารตั้งต้นโดยตรง (คือนำไปทำปฏิกิริยาแล้วได้อาวุธเคมีเลย) หรือสามารถนำไปเปลี่ยนเป็นสารตั้งต้นสำหรับผลิตอาวุธเคมีได้โดยง่าย (คือสามารถนำไปเปลี่ยนเป็นสารตั้งต้นโดยตรงได้) ด้วยเหตุนี้จึงทำให้เกิดความพยายามที่จะควบคุมการนำเข้า-ส่งออกสารเหล่านี้ในรูปของสารความบริสุทธิ์สูง (ถ้าเป็นส่วนผสมอยู่ในผลิตภัณฑ์ที่ใช้งานทั่วไปแล้วก็ไม่เป็นไร) รายชื่อของสารเคมีควบคุมที่ปรากฏอยู่ในรายการของ Australia Group (AG) ฉบับปรับปรุง (Revision 2 January 2016) ที่มีทั้งสิ้น ๖๔ รายชื่อพบว่าเป็นสารในตระกูลนี้ถึง ๗ รายการ (หรือ ๑ ใน ๙ ของรายชื่อทั้งหมด) ได้แก่
  

รายการที่ 16 Dimethylamine รหัสEU List 1C350.16

รายการที่ 27 N,N-Diisopropyl-(beta)-Amino-Ethanol รหัสEU List 1C350.27

รายการที่ 46 Triethanolamine รหัสEU List 1C350.46

รายการที่ 48 Diisopropylamine รหัสEU List 1C350.48

รายการที่ 49 Diethylaminoethanol รหัสEU List 1C350.49

รายการที่ 59 Ethyldiethanolamine รหัสEU List 1C350.59

รายการที่ 64 Diethylamine รหัสEU List 1C350.64

(หมายเหตุ : Diethylamine นั้นเดิมไม่อยู่ในรายการของ EU List (ของเดิมมี 63 รายการ) มีการเพิ่มเข้ามาเป็นรายการที่ 64 ในฉบับปรับปรุงล่าสุดปีค.ศ. ๒๐๑๖ )

ใน Memoir ปีที่ ๗ ฉบับที่ ๘๗๗ วันพฤหัสบดีที่ ๒๓ ตุลาคม ๒๕๕๗ เรื่อง "ไตรเอทานอลเอมีน (Triethanolamine)" เคยเล่าเรื่องเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างสารดังกล่าวกับการผลิตไนโตรเจนมัสตาร์ด (Nitrogen mustards) ที่เป็นอาวุธเคมีในตระกูล blister agent หรือ vesicant (พวกทำให้ผิวหนังพุพอง) ไปแล้ว มาวันนี้ก็เป็นเวลาของไดเอทิลเอทานอลเอมีนบ้าง ที่เป็นสารตั้งต้นที่สำคัญตัวหนึ่งในการผลิต nerve agent ในชื่อรหัส V-series ที่มีสูตรโมเลกุลดังแสดงในรูปที่ ๔ ข้างล่าง

รูปที่ ๔ โครงสร้างโมเลกุลของ (บนซ้าย) (S)-(ethyl {[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}(ethyl)phosphinate) หรือ VE (บนขวา) O,O-Diethyl S-[2-(diethylamino)ethyl] phosphorothioate หรือ VG ที่มีการนำออกจำหน่ายในชื่อการค้า "amiton" (ล่างซ้าย) S-[2-(Diethylamino)ethyl] O-ethyl methylphosphonothioate หรือ VM (ล่างขวา) N,N-diethyl-2-(methyl-(2-methylpropoxy)phosphoryl)sulfanylethanamine หรือ VR ในกรอบสีแดงคือโครงสร้างส่วนที่ได้มาจากไดเอทิลเอทานอลเอมีน ส่วนโครงสร้างที่มีฟอสฟอรัสเป็นแกนกลางนั้นสามารถเตรียมได้จากฟอสฟอรัสออกซีคลอไรด์ (POCl₃) อะตอมที่เป็นจุดเชื่อมต่อโครงสร้างเอมีนกับส่วนของฟอสฟอรัสเข้าด้วยกันนั้นจะเป็นอะตอม O หรือ S ก็ได้ รวมทั้งอะตอม O ที่สร้างพันธะคู่กับอะตอม P นั้นก็อาจเป็นอะตอม S ก็ได้ สารเคมีตัวไหนที่ออกฤทธิ์ดีก็นำไปขายเป็นยาฆ่าแมลง แต่ถ้าออกฤทธิ์แรงเกินไป (เช่นพวกที่แสดงข้างบน) ก็ไม่นำออกขาย แต่นำมาเป็นอาวุธเคมีใช้จัดการกับคนแทน

ข้อมูลจาก https://en.wikipedia.org/wiki/VG_(nerve_agent) เล่าว่าเรื่องราวเริ่มจากการศึกษายาฆ่าแมลงของนักวิจัยของบริษัท ICI (Imperial Chemical Industry) ของประเทศอังกฤษในช่วงต้นทศวรรษปีค.ศ. ๑๙๕๐ ที่ทำการศึกษายาฆ่าแมลงในตระกูลสารประกอบออแกโนฟอสเฟต โครงสร้างโมเลกุลของสารที่พวกเขาศึกษานั้นคล้ายกับโครงสร้างของ VG ที่แสดงในรูปที่ ๔ เพียงแต่มีการเปลี่ยนอะตอม S เป็นอะตอม O บ้าง และมีการเปลี่ยนชนิดหมู่อัลคิลบ้าง ส่วนวิธีการเตรียมทำได้อย่างไรนั้น ถ้าอยากทราบก็ขอแนะนำให้ลองไปหาบทความที่เขียนโดยผู้ค้นพบสารดังกล่าวเอาเองก็แล้วกัน ดังเช่นตัวอย่างหนึ่งที่นำมาแสดงให้ดูในรูปที่ ๕ ข้างล่าง เริ่มแรกของการศึกษาก็เพื่อหายาฆ่าแมลงที่มีประสิทธิภาพสูงขึ้น (พวกออแกโนฟอสเฟตออกฤทธิ์เกี่ยวกับการทำงานของระบบประสาท) และได้มีการนำสารตัวหนึ่งออกจำหน่ายในชื่อการค้า "amiton" แต่ต่อมาพบว่าบางตัวมีฤทธิ์รุนแรงเกินไป เลยมีการถอนออกจากท้องตลาด ทางทหารเลยรับเอาไปใช้แทนโดยนำไปใช้เป็นอาวุธเคมีไว้จัดการกับคนแทนแมลง โดยให้ชื่อรหัสว่า "VG"

รูปที่ ๕ บทความวิธีการสังเคราะห์สารประกอบออแกโนฟอสเฟตที่มี VG รวมอยู่ด้วย บทความนี้เผยแพร่ในเดือนมกราคม ปีค.ศ. ๑๙๖๐ โดยคณะผู้วิจัยที่ค้นพบสารดังกล่าว

ออกซิเจนและกำมะถันเป็นธาตุในหมู่เดียวกัน ดังนั้นจึงไม่ใช่เรื่องแปลกที่เวลานักวิจัยเขาศึกษาสารเคมีบางชนิดจึงครอบคลุมไปยังการเปลี่ยนอะตอม O ในโครงสร้างโมเลกุลให้เป็นอะตอม S ด้วย ดังเช่นโครงสร้าง (I) และ (II) ในรูปที่ ๕ จะเห็นว่ามีการเปลี่ยนอะตอม O กับ S สลับกันอยู่สองตำแหน่งคือตัวที่สร้างพันธะคู่กับอะตอม P และตัวที่เป็นตัวเชื่อมอะตอม P กับหมู่ -CH₂CH₂-X
 

amiton มีความเป็นพิษที่รุนแรง ก็เลยทำให้มีคนสนใจว่าสารที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกับ amiton นั้นจะมีความเป็นพิษที่แตกต่างไปอย่างไร ในการทำวิจัยนั้นเขาได้ทำการตรึงโครงสร้างอะตอม O ที่สร้างพันธะคู่กับอะตอม P และหมู่อีทอกซี (H₃CCH₂-O-) ทั้งสองหมู่ที่เชื่อมต่อกับอะตอม P เอาไว้ โดยมีการเปลี่ยนหมู่ R อีกหมู่ที่เหลือและอะตอมที่ใช้เชื่อมต่อหมู่ R นี้เข้ากับอะตอม P โดยเปรียบเทียบระหว่างการใช้อะตอม O และอะตอม S ผลงานนี้มีการตีพิมพ์เผยแพร่ในปีค.ศ. ๑๙๖๘ (รูปที่ ๖ และรูปที่ ๗)

รูปที่ ๖ การศึกษาความเป็นพิษของสารออแกโนฟอสเฟตที่ในกลุ่ม Amiton ที่มีต่อแมลง ที่รวมเอา VG อยู่ด้วย บทความนี้ตีพิมพ์ในปีค.ศ. ๑๙๖๘

ค่า LD₅₀ (LD ย่อมาจาก Lethal Dose) คือค่าปริมาณสารที่ให้แก่สัตว์ทดลองที่ทำให้สัตว์ทดลองเสียชีวิตร้อยละ ๕๐ ค่านี้จะบอกเป็นน้ำหนักสารที่ให้ต่อน้ำหนักตัวของสัตว์ทดลอง (มีหน่วยคือ mg/kg) ยิ่งค่านี้ต่ำเท่าใดแสดงว่าสารนั้นมีความเป็นพิษที่รุนแรงมากขึ้น จากค่า LD₅₀ ที่ทดสอบกับหนู (mice) ที่มีการรายงานไว้ในรูปที่ ๗ จะเห็นว่าถ้าใช้อะตอม S เป็นตัวเชื่อมกับหมู่ R (ช่อง Phosphorothiolates) สารนั้นจะมีความเป็นพิษที่รุนกว่าการใช้อะตอม O เป็นตัวเชื่อม (ช่อง Phosphates) และในบรรดาสารที่มีการรายงานนั้นพบว่า amiton เป็นตัวที่มีพิษรุนแรงที่สุด (แต่นั่นก็ไม่ได้หมายความว่าจะไม่มีสารตัวอื่นที่มีพิษรุนแรงมากกว่า amiton นะ เพราะเขาอาจจะค้นพบก็ได้ แต่เก็บผลเอาไว้ไม่รายงาน)

Memoir ฉบับวันคริสต์มาสก็คงต้องขอจบลงเพียงแค่นี้

รูปที่ ๗ ค่า LD₅₀ ของ VG (ในกรอบสีแดง) จะเห็นว่าต่ำมาก แสดงให้เห็นความเป็นพิษที่สูงมาก