Electrophilic substitution ตำแหน่งที่ 3 บนวงแหวนเบนซีน ตอน การสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol MO Memoir : Sunday 8 November 2563

ในวิชาเคมีอินทรีย์ในเรื่องการทำปฏิกิริยาของวงแหวนเบนซีนนั้นอาจแบ่งได้เป็น การแทนที่อะตอม H ครั้งแรก และการเข้าแทนที่และตำแหน่งที่เข้าแทนที่อะตอม H ตัวที่สอง ซึ่งความยากง่ายในการเข้าแทนที่ครั้งที่สองนั้นขึ้นอยู่กับว่าหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นเป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนหรือสามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวน ถ้าหมู่แรกที่เป็นหมู่ที่เน้นไปที่การดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน การแทนที่ครั้งที่สองก็จะเกิดยากกว่าการแทนที่ครั้งแรก ถ้าหมู่แรกนี้ไม่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนได้เลย การแทนที่ครั้งที่สองจะเน้นไปที่ตำแหน่ง meta (m-) เป็นหลัก

ในทางกลับกันถ้าหมู่แรกที่เข้าไปแทนที่นั้นเป็นหมู่ที่เน้นไปที่การจ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดได้ง่ายกว่าการแทนที่ครั้งแรก และถ้าหมู่ที่สองนี้จ่ายคู่อิเล็กตรอนให้กับวงแหวนได้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดที่ตำแหน่ง ortho (o-) หรือ para (p-) เป็นหลัก ส่วนที่ว่าจะเกิดที่ ortho หรือ para มากกว่ากันนั้นต้องนำเรื่องขนาดของหมู่แรกและหมู่ที่สองมาพิจารณาด้วย เพราะถ้าหมู่แรกมีขนาดใหญ่และ/หรือหมู่ที่สองมีขนาดใหญ่ การเข้าแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho ก็จะเกิดได้ยากกว่าที่ตำแหน่ง para

ตรงนี้ขออธิบายเพิ่มเติมนิดนึงคือ

(๑) ถ้าอะตอมที่เกาะกับวงแหวนเบนซีนของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นไม่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวและมีความเป็นขั้วบวกอยู่ (เช่น -COOH, -NO₂, -SO₂OH, -CN) หมู่นั้นจะเป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนเพียงอย่างเดียว

(๒) ถ้าอะตอมที่เกาะกับวงแหวนเบนซีนของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นไม่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวและไม่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน (ได้แก่พวกหมู่ alkyl ต่าง ๆ เช่น -CH₃, -C₂H₅, -C(CH₃)₂H) หมู่เหล่านี้จะจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนเท่านั้น และ

(๓) ถ้าอะตอมที่เกาะกับวงแหวนของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว และมีค่า electronegativity สูงกว่าอะตอม C ต้องพิจารณาผลของการดึงอิเล็กตรอนออกและการจ่ายคู่อิเล็กตรอนให้ร่วมกัน ถ้าอะตอมนั้นเป็นอะตอม N หรือ O (เช่น -NH₂, -NHR OH, -O-R เมื่อ R คือหมู่อัลคิล) ผลของการจ่ายคู่อิเล็กตรอนให้จะแรงกว่าผลของการดึงอิเล็กตรอนออก ทำให้การแทนที่ครั้งที่สองเกิดง่ายกว่าการแทนที่ครั้งแรกและจะเกิดที่ตำแหน่ง ortho หรือ para เป็นหลัก แต่ถ้าอะตอมนั้นเป็นพวกฮาโลเจน (เช่น -Cl, -Br) ผลของการดึงอิเล็กตรอนออกจะแรงกว่าผลของการจ่ายคู่อิเล็กตรอนให้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดยากกว่าการแทนที่ครั้งแรก แต่ยังเกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho หรือ para เป็นหลักเช่นกัน

รูปที่ ๑ ทั้ง -CH₃ และ -Cl ต่างเป็น o- และ p- directing group แต่ -CH₃ เป็น ring activating group ในขณะที่ -Cl เป็น ring deactivating group จึงทำให้การพิจารณาความยากง่ายในการแทนที่และตำแหน่งแทนที่ตำแหน่งที่ 3 จะยุ่งยากกว่าเพราะทั้งสองหมู่ให้ผลที่ขัดแย้งกันอยู่

การพิจารณาความยากง่ายในการแทนที่และตำแหน่งแทนที่ตำแหน่งที่ 3 จะยุ่งยากกว่า เพราะอาจะมีเรื่องที่หมู่ที่แทนที่ก่อนหน้าสองหมู่นั้นให้ผลที่ขัดแย้งกันในเรื่องการเพิ่มหรือลดความว่องไวในการแทนที่ และยังมีเรื่องของตำแหน่งแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ที่อาจสอดคล้องกับหมู่หนึ่งแต่ขัดแยังกับอีกหมู่หนึ่ง ตัวอย่างเช่นกรณีของ Chlorotoluene ในรูปที่ ๑ ที่ทั้ง -CH₃ และ -Cl ต่างเป็น o- และ p- directing group

ในกรณีของ o-Chlorotoluene นั้นตำแหน่ง (1) และ (3) จะเป็นตำแหน่ง o- และ p- กับหมู่ -Cl แต่เป็นตำแหน่ง m- ของหมู่ -CH₃ ในขณะที่ตำแหน่ง (4) และ (2) เป็นตำแหน่ง o- และ p- กับหมู่ -CH₃ แต่เป็นตำแหน่ง m- ของหมู่ -Cl การที่หมู่ที่ 3 จะเข้าแทนที่ที่ตำแหน่งไหนนั้นจึงขึ้นอยู่กับว่าสองหมู่ที่เข้ามาเกาะก่อนหน้านั้นหมู่ไหนแรงกว่ากัน ในขณะที่ในกรณีของ m-Chlorotoluene ตำแหน่ง (1) (2) และ (3) เป็นตำแหน่ง o- ไม่ก็ p- กับหมู่ -CH₃ หรือ -Cl ในขณะที่ตำแหน่ง (4) นั้นเป็นตำแหน่ง m- เมื่อเทียบกับทั้งสองหมู่ ดังนั้นการเข้าแทนที่ ณ ตำแหน่ง (4) นั้นจึงไม่น่าเกิดขึ้น

รูปที่ ๒ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol จากปฏิกิริยา nitration สารประกอบฟีนอล

ทีนี้มาลองพิจารณากรณีการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol ที่หมู่ nitro (-NO₂) นั้นอยู่ที่ตำแหน่ง o- และ p- เมื่อเทียบกับหมู่ -OH เนื่องจากหมู่ -OH เป็น ring activating group และ o-, p- directing group ดังนั้นผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากปฏิกิริยา nitration ของฟีนอลจึงมีได้ทั้ง o-Nitrophenol และ p-Nitrophenol (รูปที่ ๒)

Nitrophenol นั้นมีหมู่ -OH ที่เป็น ring activating group และ -NO₂ ที่เป็น ring deactivating group ดังนั้นการแทนที่ครั้งที่ 3 ยังเกิดได้ง่ายหรือยากก็ขึ้นอยู่กับว่าหมู่ใดเด่นกว่ากัน ถ้าหากผลของหมู่ -NO₂ นั้นเด่นกว่า การแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ก็จะเกิดได้ยากขึ้นกว่าเดิม ปฏิกิริยาก็จะมีแนวโน้มหยุดที่การแทนที่ครั้งแรก เว้นแต่ว่าจะใช้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่แรงขึ้นเพื่อให้เกิดการแทนที่ของตำแหน่งที่ 3 แต่ถ้าผลของหมู่ -OH ยังคงเด่นกว่า การแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ก็ยังคงเกิดได้ง่ายอยู่ ปฏิกิริยาก็มีแนวโน้มที่จะเกิดการแทนที่ตำแหน่งที่ 3 (และอาจมีตำแหน่งที่ 4 ตามมาอีก)

ในกรณีของฟีนอลนั้นเนื่องจากหมู่ -OH เป็น ring activating group ที่แรง การทำปฏิกิริยา nitration ด้วยกรดที่เข้มข้นจะทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่มีหมู่ -NO₂ เข้าไปแทนที่ถึง 3 ตำแหน่งได้เลย (คือ2,4,6-Trinitrophenol หรือ Picric acid) ดังนั้นถ้าต้องการให้มีการแทนที่ด้วยหมู่ -NO₂ เพียงแค่หมู่เดียว การทำปฏิกิริยาก็ต้องใช้ฟีนอลในสัดส่วนที่สูงกว่ากรดมาก เช่นการค่อย ๆ เติมกรดเจือจางลงไปในฟีนอล พร้อมทั้งทำการปั่นกวนเพื่อลดโอกาสที่ Nitrophenol ที่เกิดขึ้นจะเกิดปฏิกิริยา nitration ซ้ำอีกครั้ง แต่วิธีการนี้ก็จะทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่ต้องการนั้นมีความเข้มข้นต่ำในสารตั้งต้นที่มีความเข้มข้นสูง

การสังเคราะห์สารประกอบ Dinitrophenol จากปฏิกิริยา nitration ของฟีนอลโดยตรงจะมีความยุ่งยากมากกว่า เพราะถ้าใช้กรดเข้มข้นต่ำเกินไปก็จะได้ผลิตภัณฑ์เป็น Nitrophenol เป็นหลัก แต่ถ้าใช้ความเข้มข้นสูงเกินไปก็จะทำให้ได้ Trinitrophenol แทน และการทำปฏิกิริยา nitration ไม่ว่าจะเป็น o-Nitrophenol หรือ p-Nitrophenol โดยตรง ก็มีสิทธิที่จะได้ Dinitrophenol 2 ตัวด้วยกัน

รูปที่ ๓ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol จากปฏิกิริยา nitration สารประกอบ chlorobenzene ตามด้วยปฏิกิริยา nucleophilic substitution อะตอม -Cl ด้วยหมู่ -OH

อีกเส้นทางหนึ่งในการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol เริ่มจากการสังเคราะห์ Chlorbenzene ก่อน (Chlorication ของวงแหวนเบนซีนมันเกิดยากอยู่แล้ว แถม Cl ยังเป็น ring deativating group อีก จึงไม่ต้องกังวลเรื่องการที่อะตอม Cl จะเข้าไปแทนที่มากกว่า 1 หมู่มากนัก) จากนั้นจึงนำเอา Chlorobenzene ที่ได้มาทำปฏิกิริยา nitration ซึ่งจะได้ผลิตภัณฑ์สองตัวคือ 4-Nitrochlorobenzene (ที่เป็นผลิตภัณฑ์หลัก) และ 2-Nitrochlorobenzene (ที่เป็นผลิตภัณฑ์รอง) และเนื่องจากทั้งหมู่ -Cl และ -NO₂ ต่างเป็น ring deactivating group ทั้งคู่ การแทนที่หมู่ -NO₂ หมู่ที่สองจึงทำได้ยากขึ้นเว้นแต่จะใช้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่รุนแรงขึ้น จากนั้นจึงค่อยแยกเอา 4-Nitrochlorbenzene มาทำปฏิกิริยา nitration ต่อ ซึ่งตอนนี้ตำแหน่งที่หมู่ -NO₂ หมู่ที่สองจะเข้าไปแทนที่คือที่ตำแหน่งข้างอะตอม -Cl เพราะเป็นตำแหน่ง o- เมื่อเทียบกับอะตอม -Cl (ที่เป็น o- และ p- directing group) และ m- เมื่อเทียบกับหมู่ -NO₂ หมู่แรก (ที่เป็น m- directing group) ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ 2,4-Dinitrochlorobenzene

ปรกติการแทนที่อะตอมเฮไลด์ที่เกาะกับวงแหวนเบนซีนจะทำได้ยาก เว้นแต่มีหมู่ดึงอิเล็กตรอน (e^- withdrawing group) เกาะที่ตำแหน่ง o- และ/หรือ p- เมื่อเทียบกับอะตอมเฮไลด์ ในกรณีของ 2,4-Dinitrochlorobenzene นี้มีหมู่ -NO₂ ที่เป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนที่แรงเกาะอยู่ที่ตำแหน่ง o- และ p- เมื่อเทียบกับอะตอม -Cl จึงสามารถแทนที่อะตอม -Cl ด้วยหมู่ -OH ได้ง่ายขึ้นเพื่อเปลี่ยนเป็นสารประกอบ 2,4-Dinitrophenol

ใน wikipedia กล่าวถึงการใช้งาน 2,4-Dinitrophenol ไว้อย่างหลากหลาย ไม่ว่าจะเป็นส่วนผสมของวัตถุระเบิดที่ใช้ในทางทหาร ยาฆ่าเชื้อโรค ยาปราบวัชพืช ยาลดน้ำหนัก (เพราะไปเร่งการเผาผลาญไขมันในร่างกาย) แต่ในขณะเดียวกันก็มีความเป็นพิษที่ค่อนข้างสูง