ความเป็นกรดของอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม (alpha-Hydrogen atom) ตอน กรดบาร์บิทูริก (Barbituric acid) MO Memoir : Sunday 29 October 2560

เวลาสอนเคมีอินทรีย์ ผมมักจะบอกกับนิสิตเสมอว่า สารใดจะทำปฏิกิริยาใดได้บ้างนั้น ไม่ได้ขึ้นอยู่กับว่าสารนั้นมีชื่อว่าอะไร แต่ขึ้นอยู่กับว่ามันมี "หมู่ฟังก์ชัน" อะไรอยู่บ้าง และในการทำปฏิกิริยาก็อย่าเพียงแค่มองเฉพาะปฏิกิริยาที่ต้องการ แต่ให้คำนึงถึงปฏิกิริยาอื่นที่มีโอกาสเกิดขึ้นด้วย
 

การเรียกชื่อสารอินทรีย์นั้น ระบบดั้งเดิมก็อาศัยแหล่งที่มาหรือไม่ก็คุณสมบัติทางเคมีของมันเป็นหลัก ต่อมาก็มีความพยายามจัดระเบียบวิธีการเรียกชื่อใหม่โดยอาศัยลำดับความสำคัญของหมู่ฟังก์ชันเป็นหลัก ด้วยเหตุนี้จึงทำให้สารบางตัวมีชื่อเรียกที่อาจทำให้ผู้เรียนในปัจจุบันสับสนได้ว่าตกลงว่ามันเป็นสารในกลุ่มใด เช่นพอมีการกล่าวถึงสารอินทรีย์ที่มีฤทธิ์เป็นกรด ก็มักจะนึกถึงแต่หมู่คาร์บอกซิล (-COOH) แต่ก็มีอยู่หลายสารเหมือนกันที่มีหมู่ฟังก์ชันอื่นที่ไม่ใช่หมู่คาร์บอกซิล แต่ก็สามารถแสดงฤทธิ์เป็นกรดได้เทียบเคียงกัน ตัวอย่างหนึ่งที่เห็นได้ชัดคือฟีนอล (Phenol C₆H₅-OH) ที่มีหมู่ฟังก์ชันคือหมู่ไฮดรอกซิล (-OH) แต่ฟีนอลนี้ก็มีชื่อเก่าอีกชื่อคือกรดคาร์บอลิก (Carbolic acid) ด้วยเหตุที่ว่ามันมีฤทธิ์เป็นกรดที่ชัดเจน คือสามารถสะเทินไอออนไฮดรอกไซด์ (OH^-) ได้ มาวันนี้ก็จะขอยกตัวอย่างสารอินทรีย์อีกตัวหนึ่งที่มีชื่อว่าเป็น "กรด" ทั้ง ๆ ที่โครงสร้างโมเลกุลของมันเองไม่มีหมู่คาร์บอกซิลเลย คือกรดบาร์บิทูริก (Barbituric acid)
 

อัลดีไฮด์หรือคีโตนที่มีอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม สามารถที่จะเกิดปฏิกิริยา aldol condensation กับโมเลกุอัลดีไฮด์หรือคีโตนอีกโมเลกุลหนึ่ง (โดยที่โมเลกุลที่สองนี้ไม่จำเป็นต้องมีอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม) โดยมีเบสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา กลายเป็นสารประกอบเบต้าไฮดรอกซีอัลดีไฮด์หรือเบต้าไฮดรอกซีคีโตนได้ ตัวอย่างเช่นปฏิกิริยาระหว่างอะเซทัลดีไฮด์ (acetaldehyde ตัวที่มีอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม) และฟอร์มัลดีไฮด์ (formaldehyde ตัวที่ไม่มีอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม) ที่ได้ผลิตภัณฑ์คือ 3-Hydroxy propionaldehyde (รูปที่ ๑)
 

ในความเป็นจริงนั้นอะเซทัลดีไฮด์สามารถเกิดปฏิกิริยา aldol condensation ระหว่างโมเลกุลของมันเองได้ด้วย ดังนั้นถ้าเราไม่ต้องการใช้อะเซทัลดีไฮด์เกิดปฏิกิริยาระหว่างพวกมันเอง ก็ต้องหาทางลดโอกาสที่โมเลกุลอะเซทัลดีไฮด์จะเจอกันเอง วิธีการหนึ่งก็คือการค่อย ๆ เติมอะเซทัลดีไฮด์ลงไปในฟอร์มัลดีไฮด์ในขณะที่ทำการปั่นกวน

รูปที่ ๑ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์กรดบาร์บิทูริก (Barbituric)
 

และจะว่าไปแล้ว โมเลกุล 3-Hydroxy propionaldehyde ที่เกิดขึ้นก็ยังคงมีอัลฟาไฮโดรเจนอะตอมที่สามารถเกิดปฏิกิริยา aldol condensation ได้กับทั้งฟอร์มัลดีไฮด์และอะเซทัลดีไฮด์ กลายเป็นโมเลกุลที่ใหญ่ขึ้นไปอีก ตรงนี้คงต้องขึ้นอยู่กับการปรับแต่งสภาวะที่ใช้ในการทำปฏิกิริยาว่าต้องการหยุดเพียงแค่ 3-Hydroxy propionaldehyde หรือต้องการโมเลกุลที่ใหญ่ขึ้นไปอีก
 

3-Hydroxy propionaldehyde มีหมู่ฟังก์ชันที่มีความว่องไวสูง (แต่ไม่เท่ากัน) อยู่สองหมู่คือหมู่ไฮดรอกซิล (-OH) และหมู่อัลดีไฮด์ (-C(O)H) อยู่ที่ปลายโซ่คนละด้านกัน ถ้าทำการรีดิวซ์หมู่อัลดีไฮด์ก็จะได้สารประกอบ 1,3-Propanediol ถ้าทำการออกซิไดซ์หมู่อัลดีไฮด์ด้วยตัวออกซิไดซ์ที่เลือกออกซิไดซ์เฉพาะหมู่อัลดีไฮด์ก็จะได้สารประกอบ 3-Hydroxy propionic acid แต่ถ้าทำการออกซิไดซ์ด้วยตัวออกซิไดซ์ที่แรงพอ ทั้งหมู่ไฮดรอกซิลและอัลดีไฮด์ก็จะกลายเป็นหมู่คาร์บอกซิล จะได้สารประกอบที่มีชื่อว่ากรดมาโลนิก (malonic acid)
 

(ตัวอย่างตัวออกซิไดซ์ที่เลือกออกซิไดซ์เฉพาะหมู่อัลดีไฮด์โดยไม่ไปออกซิไดซ์หมู่ไฮดรอกซิลได้แก่สารละลาย Fehling และสารละลาย Benedict ที่ใช้ในการทดสอบการมีอยู่ของ reducing sugar โดยใช้ Cu²⁺ เป็นตัวออกซิไดซ์ แต่ดูแล้วไม่น่าจะเหมาะที่จะนำมาใช้กับการผลิตในระดับอุตสาหกรรมเท่าใดนัก)
 

กรดมาโลนิกนี้มีหมู่เมทิลีน (-CH₂-) หนึ่งหมู่อยู่ที่ตรงกลางสายโซ่ แม้ว่าหมู่นี้จะมีความว่องไวต่ำกว่าหมู่คาร์บอกซิล แต่ก็เป็นไปได้ที่จะเปลี่ยนอะตอม H ของหมู่นี้ให้กลายเป็นอะตอมเฮไลด์ จากนั้นจึงค่อยแทนที่อะตอมเฮไลด์ด้วยหมู่อื่นอีกที (ซึ่งอาจเป็นหมู่อัลคิลก็ได้)

รูปที่ ๒ ตัวอย่างสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์กรดมาโลนิก (malonic acid) ด้วยการออกซิไดซ์ 3-hydroxy propionaldehye หรือ 3-hydroxy propionic acid
 

อะตอม C ของหมู่คาร์บอนิล (-C(O)-) มีความเป็นขั้วบวก สามารถที่จะทำปฏิกิริยากับ nucleophile เช่นอะตอม N ที่ยังมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวเหลืออยู่ได้ แต่ในกรณีของหมู่คาร์บอกซิล (HO-C(O)-) นั้น อะตอม H ก็สามารถทำปฏิกิริยากับ nucleophile ที่เป็นเบสลิวอิส (Lewis base) เช่นอะตอม N ที่ยังมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวเหลืออยู่ได้เช่นกัน ดังนั้นถ้าเราเอาหมู่เอมีน (amine - NR₁R₂R₃) มาทำปฏิกิริยากับหมู่คาร์บอกซิล อะตอม N ของตัวเอมีนเองแทนที่จะเข้าทำปฏิกิริยากับอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลโดยตรง ก็จะหันไปรับเอาโปรตอนของหมู่ -OH แทน ดังนั้นถ้าต้องการให้อะตอม N นั้นไปทำปฏิกิริยากับอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลโดยตรง ก็ต้องหาทางเปลี่ยนอะตอม H หรือหมู่ -OH ให้กลายเป็นหมู่อื่นก่อน เข่นเปลี่ยนเป็นหมู่ acyl halide หรือเอสเทอร์ เช่นถ้าเราเอากรดมาโลนิกมาปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชันกับเอทานอล ก็จะได้สารประกอบเอสเทอร์ไดเอทิลมาโนเนต (diethyl malonate) และถ้านำไดเอทิลมาโลเนตนี้มาทำปฏิกิริยากับยูเรีย (urea) ก็จะได้สารประกอบที่มีชื่อว่ากรดบาร์บิทูริก (barbituric) ที่มีโครงสร้างโมเลกุลเป็นรูปหกเหลี่ยม (รูปที่ ๑)
 

ความเป็นกรดของกรดบาร์บิทูริกเกิดจากอัลฟาไฮโดรเจนอะตอมที่อยู่ระหว่างหมู่คาร์บอนิลสองหมู่ (อะตอม H สีแดงในรูปที่ ๑) ที่เป็นตัวทำให้อัลฟาไฮโดรเจนอะตอมมีความเป็นกรดเพิ่มมากขึ้นอันเป็นผลจากการเกิดเรโซแนนซ์ของอิเล็กตรอนที่ตำแหน่งนั้นเมื่อจ่าย H⁺ ออกไป กรดบาร์บิทูริกนี้เป็นโครงสร้างพื้นฐานที่ปรากฏอยู่ในยากลุ่มบาร์บิทูเรต (Barbiturate) ที่ใช้รักษาอาการชัก (Anticonvulsant) ใช้เป็นยาคลายกังวล (anxiolytics) และเป็นยากดประสาท (hypnotics) ที่นำไปสู่อาการห่วงเหงาหาวนอนและเฉื่อยชาได้ ในประเทศไทยมีการเรียกยาตระกูลนี้ว่า "เหล้าแห้ง" (เพราะทำให้ผู้ที่รับประทานเข้าไปมีอาการคล้ายคนเมาเหล้า) และถูกจัดให้เป็นยาควบคุมพิเศษเว้นแต่พวที่ถูกประกาศโดยกระทรวงสาธารณสุขว่าเป็นวัตถุที่ออกฤทธิ์ต่อจิตประสาท ความแตกต่างของยาในกลุ่มนี้อยู่ตรงที่อะตอม H สองอะตอมของหมู่ -CH₂- ถูกแทนที่ด้วยหมู่อื่น (ที่อาจเหมือนกันหรือแตกต่างกัน) แค่นั้นเอง

รูปที่ ๓ ตัวอย่างสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์กรดบาร์บิทูริก (Barbituric acid) หรืออนุพันธ์ของกรดบาร์บิทูริก