ปฏิกิริยา Electrophilic substitution ของ m-Xylene MO Memoir : Saturday 31 December 2565

ในเรื่องการแทนที่อะตอม H ตัวที่ 2 ของวงแหวนเบนซีนนั้น ตำราเคมีอินทรีย์ต่างกล่าวไว้ว่า ถ้าหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่เป็นหมู่ที่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวน การแทนที่ครั้งที่ 2 จะเกิดที่ตำแหน่ง ortho (o-) หรือ para (p-) เป็นหลัก ส่วนที่ว่าการแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดได้ง่ายกว่าหรือยากกว่า (เมื่อเทียบกับการแทนที่อะตอม H ตัวแรก) ก็ขึ้นอยู่กับว่าผลของการดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนและจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนของหมู่แรก ผลอันไหนแรงกว่ากัน เช่นหมู่ -NH₂ และ -OH ที่อะตอม N และ O ต่างมีค่า electronegativity สูงกว่าของอะตอม C แต่ผลของการจ่ายอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวนั้นแรงกว่า จึงทำให้มันต่างเป็นหมู่ที่ทำให้การแทนที่ครั้งถัดไปเกิดได้ง่ายขึ้น (เป็น ring activating group) แต่ถ้าเป็นธาตุฮาโลเจนเช่น Cl และ Br ผลของการดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนนั้นจะแรงกว่า จึงทำให้การแทนที่ครั้งถัดไปเกิดได้ยากขึ้น (เป็น ring deactivating group) ในกรณีของหมู่ alkyl นั้น มันไม่มีความสามารถในการดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน แต่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนได้ มันจึงเป็น ring activating group ที่ทำให้การแทนที่ครั้งที่สองเกิดที่ตำแหน่ง o- และ p- เป็นหลัก

ส่วนการแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดที่ตำแหน่ง o- หรือ p- มากกว่ากันนั้น ขึ้นอยู่กับขนาดและรูปร่างของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่และหมู่ที่สองที่จะเติมเข้ามา ถ้าทั้งสองหมู่มีขนาดเล็ก การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดที่ตำแหน่ง o- มากกว่า p- (เพราะตำแหน่ง o- มี 2 ตำแหน่ง) แต่ถ้าทั้งสองหมู่มีขนาดใหญ่และ/หรือมีกิ่งก้าน (โดยเฉพาะตรงอะตอมที่เกาะเข้ากับวงแหวน) การแทนที่ครั้งที่สองอาจเกิดที่ตำแหน่ง p- อย่างเดียวโดยไม่เกิดที่ตำแหน่ง o- เลยก็ได้ เพราะหมู่ที่สองจะไม่สามารถเข้าไปหาอะตอม C ของวงแหวนตัวที่อยู่เคียงข้างอะตอม C ตัวที่มีหมู่แรกเกาะอยู่ (เรียกว่า steric hindrance effect)

รูปที่ ๑ ปฏิกิริยา nitration (แถวบน) และ sulphonation ของ m-xylene ทั้งสองปฏิกิริยานี้จะได้ 1,2,3 isomer และ 1,3,4 isomer เป็นหลัก โดยแทบจะไม่เกิด 1,2,5 isomer เลย (อะตอม C ตัวที่ 1 คือตัวด้านบนที่มีหมู่ -CH₂ เกาะอยู่ ตัวถัดไปนับในทิศทางตามเข็มนาฬิกา)

ถ้าเป็นการแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ความว่องไวในการแทนที่ (เมื่อเทียบกับครั้งที่สอง) และตำแหน่งที่จะเข้าแทนที่จะขึ้นอยู่กับสองหมู่แรกที่มาเกาะนั้นส่งผลอย่างไร ถ้าส่งผลในทิศทางเดียวกันการพิจารณาก็จะง่ายหน่อย แต่ถ้าส่งผลในทิศทางหักล้างกัน ก็ต้องไปดูว่าหมู่ไหนมีความแรงมากกว่ากัน ในกรณีของ m-xylene (หรือ 1,3-dimethylbenzene) หมู่ -CH₃ เป็น ring activating group จึงทำให้การแทนที่ครั้งที่สามเกิดได้ง่ายขึ้น เวลาทำปฏิกิริยา nitration หรือ sulphonation ผลิตภัณฑ์ที่ได้จึงเป็น 1,2,3 isomer และ 1,3,4 isomer โดยไม่มี 1,3,5 isomer

ในปฏิกิริยา nitration นั้น สารที่เข้าทำปฏิกิริยาคือ nitronium ion [NO₂]⁺ ที่เกิดจากปฏิกิริยาระหว่าง H₂SO₄ เข้มข้นกับ HNO₃ เข้มข้น ส่วนปฏิกิริยา sulphonation นั้น สารที่เข้าทำปฏิกิริยาคือ SO₃ ที่อาจเป็นแก๊ส SO₃ ละลายอยู่ในกรดกำมะถันเข้มข้น (สารละลายนี้เรียกว่า oleum หรือ H₂SO₄.SO₃) หรือ SO₃ ที่เกิดจากการสลายตัวของกรดกำมะถันเมื่ออุณหภูมิสูงพอ ปรกติอะตอม N ก็มีค่า electronegativity สูงกว่าอะตอม C อยู่แล้ว พอมีอะตอม O มาเกาะอีก 2 อะตอมก็เลยทำให้มันมีความสามารถในการดึงอิเล็กตรอนแรงขึ้นไปอีก ส่วนอะตอม S มีค่า electronegativity สูงกว่าอะตอม C ไม่มาก แต่ด้วยการที่มันมีอะตอม O มาเกาะถึง 3 อะตอม ก็เลยทำให้มันมีความสามารถในการดึงอิเล็กตรอนสูงพอที่จะไปดึง pi electron ของวงแหวนเบนซีนมาสร้างพันธะได้

รูปที่ ๒ ผลการทดลองจากวารสาร Industrial and Engineering Chemistry, Vol. 46, No. 4 หน้า 728 ปีค.ศ. 1954

ในกรณีของปฏิกิริยา nitration และ sulphonation ของ m-xylene นั้น พบว่าการแทนที่ครั้งที่ 3 จะเข้าที่ตำแหน่ง 2 (เกิดเป็น 1,2,3 isomer) หรือตำแหน่ง 4 (เกิดเป็น 1,2,4 isomer) โดยไม่เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง 5 (ที่ทำให้เกิด 1,3,5 isomer) (รูปที่ ๑-๓) หรือเกิดน้อยมาก (รูปที่ ๔) โดยตำแหน่ง 2 นั้นเป็นตำแหน่ง o- เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ทั้งสอง ส่วนตำแหน่ง 4 นั้นเป็นตำแหน่ง o- เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ที่ตำแหน่ง 1 และตำแหน่ง p- เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ที่ตำแหน่ง 4 ซึ่งเห็นได้ว่าไม่มีความขัดแย้งเรื่องตำแหน่งที่เข้าแทนที่ 

รูปที่ ๓ ปฏิกิริยาการสังเคราะห์ aromatic monosulfonic acid จะเห็นว่าในกรณีของ m-xylene นั้นไม่เกิด 1,3,5 isomer (คือเกิดเฉพาะ 1,3-xylene-2-sulfonic acid และ 1,3-xylene-4-sulfonic acid) ในที่นี้ 1,2-xylene คือ o-xylene, 1,3-xylene คือ m-xylene และ 1,4-xylene คือ p-xylene

รูปที่ ๔ บทความนี้เป็นปฏิกิริยา sulfonation ของ m-xylene ด้วยกรดกำมะถัน มีการตรวจพบการเกิด 1,3,5 isomer เล็กน้อย ซึ่งในทางปฏิบัตินั้นก็มึความเป็นไปได้ ถ้าหากอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาสูงเพียงพอ

ปฏิกิริยา alkylation หรือการเติมหมู่ alkyl ไปที่วงแหวนเบนซีนนั้นจะยุ่งยากกว่า เพราะต้องหาทางทำให้อะตอม C ของหมู่ alkyl ที่จะไปเกาะกับวงแหวนนั้นมีความเป็น (+) มากพอที่จะไปดึงอิเล็กตรอนของวงแหวนมาสร้างพันธะได้

โดยปรกติอะตอม C ที่มีอะตอมฮาโลเจน (เช่น Cl) เกาะอยู่ 1 อะตอม ก็มีความเป็น (+) มากพอที่จะไปดึงอิเล็กตรอนจากหมู่ที่มีอิเล็กตรอนมากได้หลายหมู่ (เช่นพันธะคู่ C=C) แต่ความเป็น (+) ก็ยังไม่แรงพอที่จะไปดึง pi electron ของวงแหวนเบนซีน แต่ถ้าทำให้เกิดเป็น carbocation ได้ (เช่นโดยการดึงอะตอมฮาโลเจนออกมาในรูปของ X^- หรือหมู่ -OH ออกมาในรูปของ OH^- หรือด้วยการเติม H⁺ เข้าไปที่พันธะคู่ C=C) carbocation ที่เกิดขึ้นก็สามารถไปดึงเอา pi electron ของวงแหวนเบนซีนมาสร้างพันธะได้

รูปที่ ๕ ตัวอย่างบทความที่กล่าวถึงการเข้าแทนที่ที่ตำแหน่งที่ไม่ปรกติ (คือเป็นตำแหน่ง m- เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ทั้งสองหมู่ของ m-xylene)

แต่ที่แปลกก็คือ ในกรณีของปฏิกิริยา alkylation นั้น มีการตรวจพบการเกิด 1,3,5 isomer มาก (คือหมู่ alkyl เข้าแทนที่ที่ตำแหน่ง m- เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ที่เกาะอยู่ก่อนหน้า) หรือในบางกรณีนั้นพบว่าผลิตภัณฑ์ส่วนใหญ่ที่เกิดจะเป็น 1,3,5 isomer แทนที่จะเป็น 1,2,3 isomer หรือ 1,3,4 isomer (ดังตัวอย่างที่นำมาแสดงในรูปที่ ๕) คำอธิบายหนึ่งที่มีการนำมาอธิบายคือ steric hindrance effect ที่เกิดจากรูปร่างโมเลกุลของหมู่ alkyl แต่คำอธิบายนี้ก็ไม่ตอบคำถามว่าทำไมหมู่ alkyl เดียวกัน จึงเข้าที่ตำแหน่งแตกต่างกันได้ ด้วยการปรับแต่งส่วนผสมตัวเร่งปฏิกิริยาที่ใช้

สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่นำมาแสดงในรูปที่ ๖ ให้ข้อมูลที่น่าสนใจ ในเอกสารนี้เป็นปฏิกิริยาการเติมโพรพิลีน (H₃C-CH=CH₂ หรือโพรพีน) ให้กับ m-xylene โดยใช้ AlCl₃ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา (AlCl₃ เป็น Lewis acid ที่แรงตัวหนึ่ง สภาพปรกติจะเป็นของแข็งที่ละลายน้ำได้) ที่น่าสนใจก็คือเอกสารนี้รายงานว่า ในกรณีที่ใช้ AlCl₃ ที่เป็นของแข็ง ผลิตภัณฑ์ที่ได้จะเป็น 1,3,5 isomer เกือบทั้งหมด (ตรง Test No. 1 ของ Table I ในรูปที่ ๖) ซึ่งเป็นตำแหน่ง m- ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ขัดแย้งเมื่อเทียบหมู่ -CH₃ ทั้งสองหมู่ที่มีอยู่เดิม แต่พอมีการเติมน้ำเข้าไปมากขึ้น การเกิด 1,3,5 isomer จะลดลง และเกิด 1,3,4 isomer เป็นหลักแทน ซึ่งเป็นการแทนที่ที่ไม่ขัดแย้งกับตำแหน่งหมู่ -CH₃ ทั้งสองหมู่ที่มีอยู่เดิม สาเหตุหนึ่งที่น่าจะเป็นไปได้ที่ทำให้ได้ผลออกมาแตกต่างกันคือรูปร่างของ carbocation ที่เกิดขึ้นนั้นไม่เหมือนกัน

รูปที่ ๖ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเกี่ยวกับปฏิกิริยาการเติมหมู่ isopropyl ให้กับ m-xylene การทำปฏิกิริยาใช้การปั่นกวน m-xylene กับ AlCl₃ ก่อน (โดยอาจมีน้ำร่วม) จากนั้นถึงค่อยเติมโพรพิลีนลงไป ในเอกสารนี้นับอะตอม C ตัวที่มีหมู่ isopropyl เกาะเป็นตัวที่ 1 ดังนั้นถ้าเรียกชื่อแบบเดียวกับเอกสารในรูปที่ ๔ สาร 1,2,4-isopropyl xylene ในเอกสารนี้ก็จะเป็น 1,3-xylene-4-isopropyl ตามการเรียกชื่อของเอกสารในรูปที่ ๔)

ในสภาวะที่ไม่มีน้ำนั้น โพรพิลีนควรจะเกิดเป็น isopropyl carbocation ที่เกาะ (หรือถูกดูดซับ) อยู่บนผิว AlCl₃ ที่เป็นของแข็ง แต่ในสภาวะที่มีน้ำนั้น โพรพิลีนจะเกิดเป็น isopropyl carbocation อิสระ (H₃C-CH⁺-CH₃) ก่อนเข้าทำปฏิกิริยากับ m-xylene โดย isopropyl carbocation ที่เกาะบนพื้นผิวของแข็งจะมีข้อจำกัดในการเข้าถึงมากกว่า เพราะมีพื้นผิวของแข็งบดบังไว้ด้านหนึ่ง (รูปที่ ๗)

รูปที่ ๗ isopropyl carbocation (ซ้าย) เมื่อเกาะบน AlCl₃ และ (ขวา) เมื่ออยู่อย่างอิสระในสารละลาย

ผลของอุณหภูมิต่อการแทนที่ตำแหน่งที่ 2 บนวงแหวนเบนซีน MO Memoir : Thursday 30 September 2564

การเกิดปฏิกิริยาเคมีนั้นจำเป็นที่สารตั้งต้นต้องมีสูงถึงพลังงานระดับหนึ่งก่อนที่จะทำให้เกิดการแตกพันธะได้ (ไม่ว่าจะเป็นการแตกพันธะของตัวเอง หรือเป็นผลจากการชนของโมเลกุลอื่น) โดยแต่ละปฏิกิริยานั้นมีความต้องการอุณหภูมิขั้นต่ำ (ที่สามารถทำให้ปฏิกิริยาเกิดได้นั้น) แตกต่างกันไป และถ้าเราต้องการเพิ่มอัตราการเกิดปฏิกิริยาให้สูงขึ้นก็ทำได้ด้วยการเพิ่มอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาให้สูงขึ้น แต่การเพิ่มอุณหภูมิให้สูงขึ้นก็อาจทำให้ปฏิกิริยาที่ต้องการพลังงานกระตุ้นที่สูงกว่านั้นเกิดร่วมกับปฏิกิริยาที่ต้องการ (ที่ต้องการพลังงานกระตุ้นที่ต่ำกว่า) ก็ได้

รูปที่ ๑-๓ นำมาจาก https://wps.prenhall.com/wps/media/objects/340/348272/wade_ch17.html เป็นภาพแสดงการเปลี่ยนแปลงพลังงานและการดำเนินไปข้างหน้าของปฏิกิริยา (reaction coordinate) ของปฏิกิริยา nitration ของวงแหวนเบนซีน โดยเป็นการเปรียบเทียบระหว่างกรณีของเบนซีน และเบนซีนที่มีหมู่แทนที่แล้ว 1 หมู่ โดยหมู่แรกที่มาเกาะนั้นเป็นหมู่ที่จ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้หรือเป็นหมู่ที่ไม่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้

รูปที่ ๑ เป็นการเปรียบเทียบระหว่างกรณีของเบนซีนและโทลูอีน หมู่อัลคิลเป็นหมู่ที่ไม่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนแต่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้ ดังนั้นโทลูอีนจึงมีความว่องไวในการทำปฏิกิริยา nitration สูงกว่าเบนซีน หรือกล่าวอีกนัยหนึ่งคือใช้พลังงานกระตุ้นต่ำกว่า โดยการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho (1,2-) และ para (1,4-) นั้นต้องการพลังงานกระตุ้นที่ต่ำกว่าการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta (1,3-) ดังนั้นถ้าใช้อุณหภูมิการทำปฏิกิริยาที่ไม่สูงเกินไปก็จะได้ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho และ para เป็นหลัก แต่ถ้าทำการเร่งอัตราการเกิดปฏิกิริยาด้วยการเพิ่มอุณหภูมิก็จะทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta เพิ่มมากขึ้น

รูปที่ ๑ การเปลี่ยนแปลงพลังงานของปฏิกิริยา nitration ของเบนซีนเทียบกับโทลูอีน (toluene)

รูปที่ ๒ เป็นการเปรียบเทียบระหว่างกรณีของเบนซีนและคลอโรเบนซีน อะตอม Cl นั้นมีค่า electronegativity (En) สูงกว่าอะตอม C จึงเป็นฝ่ายดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน แต่ในขณะเดียวกันก็มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวที่สามารถจ่ายให้กับวงแหวนได้เวลาที่มีหมู่ที่สองเข้ามาดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน สองปัจจัยนี้ขัดแย้งกัน แต่ด้วยการที่ผลของการดึงอิเล็กตรอนออกนั้นสูงกว่าผลของการจ่ายคู่อิเล็กตรอน จึงทำให้คลอโรเบนซีนมีความว่องไวในการแทนที่อะตอม H ด้วยหมู่อื่นนั้นต่ำกว่าเบนซีน ดังนั้นการทำปฏิกิริยา nitration ของคลอโรเบนซีนจึงต้องการอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับกรณีของเบนซีน ส่วนการแทนที่ตำแหน่งที่สองเกิดจะที่ตำแหน่งใดเป็นหลักนั้นขึ้นอยู่กับว่าใช้อุณหภูมิเท่าใด ถ้าใช้อุณหภูมิไม่สูงมากเกินไปก็จะได้ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho และ para เป็นหลัก แต่ถ้าใช้อุณหภูมิที่สูงขึ้นไปอีก สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ก็จะเพิ่มมากขึ้น

รูปที่ ๒ การเปลี่ยนแปลงพลังงานของปฏิกิริยา nitration ของเบนซีนเทียบกับคลอโรเบนซีน (chlorobenzene)

รูปที่ ๓ เป็นการเปรียบเทียบระหว่างกรณีของเบนซีนและไนโตรเบนซีน อะตอม N ของหมู่ -NO₂ นั้นไม่มีคู่อิเล็กตรอนเหลือที่จะจ่ายให้กับวงแหวน จึงเป็นหมู่ที่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนเพียงอย่างเดียว และดึงแรงด้วย จึงทำให้การแทนที่อะตอม H ตัวที่สองของไนโตรเบนซีนทำได้ยากขึ้นมาก โดยการแทนที่ครั้งที่สองที่ตำแหน่ง meta นั้นจะง่ายกว่าการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho หรือ para ดังนั้นถ้าต้องการผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta เป็นหลักก็ต้องใช้อุณหภูมิการทำปฏิกิริยาที่ไม่สูงเกินไป เพราะถ้าสูงมากเกินไปก็จะได้ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่นำแหน่ง ortho และ para มากขึ้น (หมายเหตุ : อะตอม N และ O มีค่า Electronegativity สูงกว่าอะตอม C จึงดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนได้ แต่ถ้าอะตอม N และ O นี้ยังมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวเหลืออยู่ (เช่น -OH, -NH₂) มันก็สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้ และด้วยการที่ผลการจ่ายอิเล็กตรอนนั้นสูงกว่าการดึงอิเล็กตรอนออก จึงทำให้หมู่เหล่านี้เป็น ring acitvating group)

ตำราเคมีอินทรีย์มักจะกล่าวในทำนองว่าหมู่นั้นหมู่นี้เป็น ortho/para directing group หรือ meta directing group จึงทำให้ผู้เรียนหลงคิดได้ว่าถ้าหมู่แรกที่มาเกาะเป็นหมู่นี้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดที่ตำแหน่งเหล่านี้เท่านั้น ไม่สามารถเกิดที่ตำแหน่งอื่นได้ ทั้ง ๆ ที่ในความเป็นจริงนั้นมันยังเกิดได้อยู่ โดยมีอุณหภูมิเป็นตัวกำหนด

รูปที่ ๓ การเปลี่ยนแปลงพลังงานของปฏิกิริยา nitration ของเบนซีนเทียบกับไนโตรเบนซีน (nitrobenzene)

รูปที่ ๔ เป็นข้อมูลในตารางที่ 2 ที่แสดงไว้ในสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 4,822,943 เรื่อง "Production of para-diisopropylbenzene" แม้ว่าหมู่ alkyl จะเป็น ring ativating group และ ortho/para directing group แต่ด้วยการที่หมู่ isopropyl เป็นหมู่ใหญ่ การที่หมู่ isopropyl หมู่ที่สองจะเข้าแทนที่อะตอม H ที่อยู่เคียงข้างหมู่ isopropyl หมู่แรก (ตำแหน่ง ortho) จึงเกิดได้ยาก (steric hindrance effect) การแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho จึงเกิดน้อย

การผลิตในระดับอุตสาหกรรมนั้นต้องหาสมดุลระหว่างอัตราการเกิดปฏิกิริยาที่สูงพอ และค่าการเลือกเกิดผลิตภัณฑ์ที่ต้องการ (สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่ต้องการเมื่อเทียบกับสารตั้งต้นที่ทำปฏิกิริยาไปหรือ selectivity) การเพิ่มอัตราการเกิดปฏิกิริยาทำได้ด้วยการเพิ่มอุณหภูมิ นั่นหมายถึงกำลังการผลิตที่สูงขึ้น แต่ก็อาจต้องจ่ายด้วยผลิตภัณฑ์ข้างเคียง (ที่ไม่ต้องการ) ที่เกิดเพิ่มมากขึ้น ซึ่งหมายถึงค่าใช้จ่ายในการแยกสารต่าง ๆ ออกจากกันนั้นมากขึ้น

ข้อมูลในกรอบสีแดงแสดงให้เห็นว่าเมื่อเพิ่มอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาจาก 150ºC ไปเป็น 200ºC นั้น สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง para และ meta นั้นเพิ่มขึ้น แต่เมื่อเพิ่มอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาเป็น 250ºC และ 300ºC สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง para กลับลดลงมาก ในขณะที่สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta เพิ่มขึ้นมาก 

รูปที่ ๔ สัดส่วนการเกิดผลิตภัณฑ์ diisopropylbenzene เมื่ออุณหภูมิการทำปฏิกิริยาเปลี่ยนไป

คำอธิบายปรากฏการณ์นี้อยู่ในรูปที่ ๑ เพราะ intermediate ที่จะทำให้เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ได้นั้นมีพลังงานที่สูงกว่า intermediate ที่จะทำให้เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง para ที่อุณหภูมิต่ำการเกิด intermediate ที่จะทำให้เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta จึงเกิดได้น้อย แต่จะเกิดได้มากขึ้นเมื่ออุณหภูมิสูงขึ้น ส่วน intermediate ที่จะทำให้เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง para ที่มีพลังงานในตัวต่ำนั้น จะอยู่ไม่ได้เมื่อพลังงานของสภาพแวดล้อมสูงขึ้น

รูปที่ ๕ นำมาจากตารางที่ 1 ของสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 6,753,453 เรื่อง "Production of meta-diisopropylbenzene" โดยปฏิกิริยาที่ใช้คือ disproportionation ของ cumene (ย้ายหมู่ isopropyl จากโมเลกุล cumene โมเลกุลหนึ่ง ไปยังโมเลกุล cumene อีกโมเลกุลหนึ่ง ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ diisopropylbezene กับ benzene) ซึ่งจะเห็นว่าสัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่ได้ขึ้นอยู่กับอุณหภูมิการทำปฏิกิริยา ข้อมูลในกรอบสีแดงแสดงให้เห็นว่าในช่วงอุณหภูมิ 140-180ºC เมื่อเพิ่มอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาจะได้ผลิตภัณฑ์ที่เป็น para- (1,4-) และ meta- (1,3-) เพิ่มมากขึ้น แต่ในช่วงอุณหภูมิ 160-220ºC นั้น สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่เป็น para ไอโซเมอร์นั้นลดต่ำลง ในขณะที่ผลิตภัณฑ์ที่เป็น meta ไอโซเมอร์เพิ่มขึ้นมาก

รูปที่ ๕ สัดส่วนการเกิดผลิตภัณฑ์ diisopropylbenzene เมื่ออุณหภูมิการทำปฏิกิริยาเปลี่ยนไป

ตำราเคมีอินทรีย์นั้นมักจะเขียนโดยมองจากมุมมองที่สภาพแวดล้อมมีระดับพลังงานต่ำ แต่มักไม่กล่าวว่าข้อสรุปต่าง ๆ นั้นเป็นข้อสรุปที่ได้มาจากสภาพแวดล้อมที่มีพลังงานต่ำ พอพลังงานของสภาพแวดล้อมเพิ่มสูงขึ้น สิ่งที่เกิดขึ้นจริงมันก็เลยแตกต่างไปจากสิ่งที่เขียนไว้ในตำราได้ ดังนั้นการเข้าใจหลักการจึงเป็นเรื่องสำคัญ

Electrophilic substitution ตำแหน่งที่ 2 บนวงแหวนเบนซีน ตอน ผลของอุณหภูมิการทำปฏิกิริยา MO Memoir : Thursday 21 January 2564

ปฏิกิริยา electrophilic substitution ตำแหน่งที่ 2 บนวงแหวนเบนซีนนั้นมีเรื่องเข้ามาเกี่ยวข้อง 2 เรื่องด้วยกัน เรื่องแรกคือการแทนที่ครั้งที่สองนี้จะเกิดได้ง่ายกว่าหรือยากกว่าเมื่อเทียบกับการแทนที่ครั้งแรกของวงแหวนเบนซีน และเรื่องที่สองก็คือตำแหน่งที่จะเกิดการแทนที่ครั้งที่สองว่าจะอยู่ที่ตำแหน่งไหนเมื่อเทียบกับตำแหน่งการแทนที่ครั้งแรก

สิ่งที่เราเห็นกันในตำราอินทรีย์เคมีนั้นก็คือ ถ้าหมู่ที่มาเกาะหมู่แรกนั้นเป็นหมู่ที่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนเบนซีนได้ การแทนที่ครั้งที่สองชอบที่จะเกิดที่ตำแหน่ง ortho (หรือ 1,2-) หรือ para (หรือ 1,4-) มากกว่าที่ตำแหน่ง meta (หรือ 1,3-) ด้วยเหตุผลที่ว่าประจุ + ของ carbocation ที่เป็นสารมัธยันต์ (intermediate) ระหว่างการเกิดปฏิกิริยานั้นสามารถถูกสะเทิน (ได้บางส่วน) จากการจ่ายอิเล็กตรอนของหมู่แรกที่มาเกาะก่อน (รูปที่ ๑) ทำให้สารมัธยันต์ตัวนี้มี "เสถียรภาพ" สูงกว่ากรณีของการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ที่หมู่ที่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนนั้นไม่มีโอกาสที่จะจ่ายอิเล็กตรอนเพื่อลดทอนความเป็น + ของ carbocation

แต่ถ้าหมู่แรกที่มาเกาะนั้นเป็นหมู่ที่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน การแทนที่ครั้งที่สองชอบที่จะเกิดที่ตำแหน่ง meta มากกว่า เพราะประจุ + ของ carbocation นั้นจะไม่เคลื่อนย้ายไปตรงกับอะตอม C ที่มีหมู่ดึงอิเล็กตรอนเกาะอยู่ (รูปที่ ๒) จึงไม่เกิดการผลักกันของอะตอมที่มีประจุ +

รูปที่ ๑ ปฏิกิริยาการแทนที่ด้วย electrophile (สารที่ชอบอิเล็กตรอน) บนวงแหวนเบนซีนของโทลูอีน การแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho- หรือ para- ทำให้ตำแหน่งที่เป็นประจุบวกของ carbocation ที่เกิดขึ้นเคลื่อนย้ายไปตรงตำแหน่งอะตอม C ที่มีหมู่ -CH₃ เกาะอยู่ ทำให้หมู่ -CH₃ สามารถจ่ายอิเล็กตรอนชดเชยความเป็นบวก carbocation จึงมีเสถียรภาพสูงกว่า (หรือมีพลังงานต่ำกว่า) กรณีการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ที่หมู่ -CH₃ ไม่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนชดเชยความเป็นบวก

รูปที่ ๒ ปฏิกิริยาการแทนที่ด้วย electrophile บนวงแหวนเบนซีนของไนโตรเบนซีน การแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho- หรือ para- ทำให้ตำแหน่งที่เป็นประจุบวกของ carbocation ที่เกิดขึ้นเคลื่อนย้ายไปตรงตำแหน่งอะตอม C ที่มีหมู่ -NO₂ เกาะอยู่ แต่ด้วยการที่อะตอม N ของหมู่ -NO₂ นั้นมีความเป็น + อยู่แล้ว จะทำให้เกิดการผลักกันระหว่างอะตอมที่มีความเป็น + สองอะตอม carbocation จึงมีเสถียรภาพต่ำกว่า (หรือมีพลังงานสูงกว่า) กรณีการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ที่ไม่เกิดการผลักกันของอะตอมที่มีความเป็น + สองอะตอม

เวลาที่เจอคำว่า "เสถียรภาพ" (หรือ stability) ในตำราอินทรีย์เคมี มักจะหมายถึงเสถียรภาพในสภาพแวดล้อมที่มี "พลังงานต่ำ" โครงสร้างที่ตำราอินทรีย์เคมีบอกว่ามีเสถียรภาพสูงนั้น สามารถทำให้กลายเป็นโครงสร้างที่มีเสถียรภาพต่ำได้ถ้าหากสภาพแวดล้อมนั้นมีพลังงานสูง ซึ่งทำให้โครงสร้างที่มีเสถียรภาพต่ำที่ตำราอินทรีย์เคมีบอกไว้กลายเป็นโครงสร้างที่มีเสถียรภาพสูงแทน ที่เห็นได้ชัดในอุตสาหกรรมคือการสังเคราะห์พอลิเอทิลีนความหนาแน่นต่ำที่กลไกการเกิดปฏิกิริยาเป็นแบบอนุมูลอิสระ (free radical polymerisation) ในตำราอินทรีย์เคมีนั้นจะบอกว่าอนุมูลอิสระชนิด tertiary จะมีเสถียรภาพสูงสุดในขณะที่อนุมูลอิสระแบบ primary มีเสถียรภาพต่ำสุด แต่ด้วยการใฃ้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่อุณหภูมิและความดันที่สูง ทำให้อนุมูลอิสระชนิด primary เป็นตัวที่มีเสถียรภาพสูงแทน จึงสามารถเกิดปฏิกิริยาต่อสายโซ่โมเลกุลได้

เมื่อนำปฏิกิริยาจากตำราอินทรีย์เคมีมาใช้เพื่อการผลิตในระดับภาคอุตสาหกรรม มักจะมีการเปลี่ยนแปลงรูปแบบการทำปฏิกิริยาหลายอย่าง เช่นการใช้อุณหภูมิที่สูงขึ้นเพื่อเพิ่มอัตราการเกิดปฏิกิริยา การทำปฏิกิริยาในเฟสแก๊ส ซึ่งไม่เพียงแต่ช่วยแก้ปัญหาเรื่องการผสมกันถ้าหากสารตั้งต้นประกอบด้วยโมเลกุลมีขั้วกับไม่มีขั้วที่จะไม่ผสมเข้าด้วยกันในเฟสของเหลว และการใช้กรดที่เป็นของแข็งแทนการใช้กรดที่เป็นของเหลว ทั้งนี้เพื่อลดปัญหาการกัดกร่อนอุปกรณ์และเพิ่มความสะดวกในการแยกออกจากผลิตภัณฑ์

ด้วยเหตุนี้เมื่อปฏิกิริยาเกิดขึ้นจริง จึงดูเหมือนว่าสิ่งที่พบนั้นแตกต่างไปจากที่กล่าวเอาไว้ในตำรา แต่ถ้าจะพิจาณากันจริง ๆ แล้วมันก็ยังใช้ความรู้ที่ปรากฏในตำรา เพียงแต่เวลาที่เราจะสรุปนั้น เราพึงต้องมองให้เห็นว่าข้อสรุปที่ปรากฏในตำรานั้นขึ้นอยู่บนข้อสมมุติอะไรที่ไม่ได้มีการกล่าวไว้ ตรงนี้เรามาลองดูตัวอย่างปฏิกิริยา alkylation ของโทลูอีนด้วยเมทานอล (รูปที่ ๓) และปฏิกิริยา nitration ของ chlorobenzene (รูปที่ ๔) ที่มีการรายงานไว้ในบทความวิชาการ อยากให้ลองพิจารณาผลของอุณหภูมิที่มีต่อการเกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta

รูปที่ ๓ ปฏิกิริยา alkylation โทลูอีนด้วยเมทานอล จากบทความเรื่อง "Alkyation of toluene with methanol over alkali exchanged ZSM-5" โดย H. Vinek, M. Derewinski, G. Mirth และ J.A Lercher, Applied Catalysis, 68(1991) 277-284

ทั้ง -CH₃ และ -Cl ต่างเป็น ortho และ para directing group ต่างกันที่ -CH₃ เป็น ring activating group ในขณะที่ -Cl เป็น ring deactivating group ผลของอุณหภูมิที่มีต่อการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ในปฏิกิริยา nitration ในรูปที่ ๔ นั้นเห็นไม่ชัดเจนเท่าใดนัก เพราะปฏิกิริยาเกิดในเฟสของเหลวและช่วงอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาไม่ได้แตกต่างกันมาก แต่ก็พอสังเกตได้อย่างหนึ่งว่าเมื่ออุณหภูมิการทำปฏิกิริยาสูงขึ้น การเกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta มีการเพิ่มขึ้นเล็กน้อย

ผลการทดลองที่รายงานไว้ในรูปที่ ๓ ที่เป็นปฏิกิริยาเกิดในเฟสแก๊สและมีช่วงอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาที่แตกต่างกันมากจะเห็นการเปลี่ยนแปลงสัดส่วนการเกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta อย่างชัดเจน นั่นเป็นเพราะในสภาพแวดล้อมที่มีพลังงานสูงนั้น ปฏิกิริยาที่ต้องการพลังงานกระตุ้นที่สูงจะเกิดได้ดีขึ้น สัดส่วนโมเลกุล (สารมัธยันต์) ที่มีพลังงานในตัวสูงจะเพิ่มมากขึ้น ทำให้ปฏิกิริยาที่ไม่เห็นการเกิดที่อุณหภูมิต่ำนั้นมาปรากฏให้เห็นได้ที่อุณหภูมิการทำปฏิกิริยาที่สูง

 

รูปที่ ๔ ปฏิกิริยา nitration ของ chlorobenzene จากบทความเรื่อง "Effect of process conditions on formation of isomers in nitration of chlorobenzene" โดย Harold H. Bieber และ W. Fred Schurig, Industrial and Engineering Chemistry, vol 49 no. 5 May 1957, 832-837.

ปฏิกิริยา alkylation ของโทลูอีนด้วยเมทานอลโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาของแข็งที่มีรูพรุนขนาดเล็กเช่น molecular sieve บางชนิดนั้นอาจแตกต่างไปจากตัวอย่างที่นำมาให้ดูนี้ได้ นั่นเป็นเพราะว่าปฏิกิริยาที่เกิดนั้นเป็นปฏิกิริยาที่ผันกลับได้ แต่ผลิตภัณฑ์ที่จะแพร่ออกจากรูพรุนขนาดเล็กระดับโมเลกุลได้นั้นจำเป็นต้องมีรูปร่างโมเลกุลที่เหมาะสมด้วย โมเลกุลที่มีรูปร่างยาวดังเช่นโครงสร้างแบบ para นั้นสามารถแพร่ผ่านรูพรุนขนาดเล็กได้ดีกว่าโมเลกุลที่มีรูปร่างกลมกว่า (เช่นพวกโครงสร้างแบบ ortho หรือ meta) จึงทำให้เห็นค่าการเลือกเกิดผลิตภัณฑ์ที่มีโครงสร้างแบบ para นั้นอยู่ที่ระดับสูงได้แม้ว่าจะมีการเพิ่มอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาให้สูงขึ้นมากก็ตาม

สิ่งที่เรียกว่าการค้นพบใหม่หรือองค์ความรู้ใหม่นั้น อาจจะเป็นเพียงแค่ตัวอย่างใหม่ของการประยุกต์ใช้งานองค์ความรู้พื้นฐานที่มีอยู่เดิมแค่นั้นเอง ขึ้นอยู่กับว่าเรามีความเข้าใจองค์ความรู้พื้นฐานนั้นดีแค่ไหนเท่านั้นเอง

Electrophilic substitution ตำแหน่งที่ 3 บนวงแหวนเบนซีน ตอน การสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol MO Memoir : Sunday 8 November 2563

ในวิชาเคมีอินทรีย์ในเรื่องการทำปฏิกิริยาของวงแหวนเบนซีนนั้นอาจแบ่งได้เป็น การแทนที่อะตอม H ครั้งแรก และการเข้าแทนที่และตำแหน่งที่เข้าแทนที่อะตอม H ตัวที่สอง ซึ่งความยากง่ายในการเข้าแทนที่ครั้งที่สองนั้นขึ้นอยู่กับว่าหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นเป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนหรือสามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวน ถ้าหมู่แรกที่เป็นหมู่ที่เน้นไปที่การดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน การแทนที่ครั้งที่สองก็จะเกิดยากกว่าการแทนที่ครั้งแรก ถ้าหมู่แรกนี้ไม่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนได้เลย การแทนที่ครั้งที่สองจะเน้นไปที่ตำแหน่ง meta (m-) เป็นหลัก

ในทางกลับกันถ้าหมู่แรกที่เข้าไปแทนที่นั้นเป็นหมู่ที่เน้นไปที่การจ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดได้ง่ายกว่าการแทนที่ครั้งแรก และถ้าหมู่ที่สองนี้จ่ายคู่อิเล็กตรอนให้กับวงแหวนได้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดที่ตำแหน่ง ortho (o-) หรือ para (p-) เป็นหลัก ส่วนที่ว่าจะเกิดที่ ortho หรือ para มากกว่ากันนั้นต้องนำเรื่องขนาดของหมู่แรกและหมู่ที่สองมาพิจารณาด้วย เพราะถ้าหมู่แรกมีขนาดใหญ่และ/หรือหมู่ที่สองมีขนาดใหญ่ การเข้าแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho ก็จะเกิดได้ยากกว่าที่ตำแหน่ง para

ตรงนี้ขออธิบายเพิ่มเติมนิดนึงคือ

(๑) ถ้าอะตอมที่เกาะกับวงแหวนเบนซีนของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นไม่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวและมีความเป็นขั้วบวกอยู่ (เช่น -COOH, -NO₂, -SO₂OH, -CN) หมู่นั้นจะเป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนเพียงอย่างเดียว

(๒) ถ้าอะตอมที่เกาะกับวงแหวนเบนซีนของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นไม่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวและไม่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน (ได้แก่พวกหมู่ alkyl ต่าง ๆ เช่น -CH₃, -C₂H₅, -C(CH₃)₂H) หมู่เหล่านี้จะจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนเท่านั้น และ

(๓) ถ้าอะตอมที่เกาะกับวงแหวนของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว และมีค่า electronegativity สูงกว่าอะตอม C ต้องพิจารณาผลของการดึงอิเล็กตรอนออกและการจ่ายคู่อิเล็กตรอนให้ร่วมกัน ถ้าอะตอมนั้นเป็นอะตอม N หรือ O (เช่น -NH₂, -NHR OH, -O-R เมื่อ R คือหมู่อัลคิล) ผลของการจ่ายคู่อิเล็กตรอนให้จะแรงกว่าผลของการดึงอิเล็กตรอนออก ทำให้การแทนที่ครั้งที่สองเกิดง่ายกว่าการแทนที่ครั้งแรกและจะเกิดที่ตำแหน่ง ortho หรือ para เป็นหลัก แต่ถ้าอะตอมนั้นเป็นพวกฮาโลเจน (เช่น -Cl, -Br) ผลของการดึงอิเล็กตรอนออกจะแรงกว่าผลของการจ่ายคู่อิเล็กตรอนให้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดยากกว่าการแทนที่ครั้งแรก แต่ยังเกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho หรือ para เป็นหลักเช่นกัน

รูปที่ ๑ ทั้ง -CH₃ และ -Cl ต่างเป็น o- และ p- directing group แต่ -CH₃ เป็น ring activating group ในขณะที่ -Cl เป็น ring deactivating group จึงทำให้การพิจารณาความยากง่ายในการแทนที่และตำแหน่งแทนที่ตำแหน่งที่ 3 จะยุ่งยากกว่าเพราะทั้งสองหมู่ให้ผลที่ขัดแย้งกันอยู่

การพิจารณาความยากง่ายในการแทนที่และตำแหน่งแทนที่ตำแหน่งที่ 3 จะยุ่งยากกว่า เพราะอาจะมีเรื่องที่หมู่ที่แทนที่ก่อนหน้าสองหมู่นั้นให้ผลที่ขัดแย้งกันในเรื่องการเพิ่มหรือลดความว่องไวในการแทนที่ และยังมีเรื่องของตำแหน่งแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ที่อาจสอดคล้องกับหมู่หนึ่งแต่ขัดแยังกับอีกหมู่หนึ่ง ตัวอย่างเช่นกรณีของ Chlorotoluene ในรูปที่ ๑ ที่ทั้ง -CH₃ และ -Cl ต่างเป็น o- และ p- directing group

ในกรณีของ o-Chlorotoluene นั้นตำแหน่ง (1) และ (3) จะเป็นตำแหน่ง o- และ p- กับหมู่ -Cl แต่เป็นตำแหน่ง m- ของหมู่ -CH₃ ในขณะที่ตำแหน่ง (4) และ (2) เป็นตำแหน่ง o- และ p- กับหมู่ -CH₃ แต่เป็นตำแหน่ง m- ของหมู่ -Cl การที่หมู่ที่ 3 จะเข้าแทนที่ที่ตำแหน่งไหนนั้นจึงขึ้นอยู่กับว่าสองหมู่ที่เข้ามาเกาะก่อนหน้านั้นหมู่ไหนแรงกว่ากัน ในขณะที่ในกรณีของ m-Chlorotoluene ตำแหน่ง (1) (2) และ (3) เป็นตำแหน่ง o- ไม่ก็ p- กับหมู่ -CH₃ หรือ -Cl ในขณะที่ตำแหน่ง (4) นั้นเป็นตำแหน่ง m- เมื่อเทียบกับทั้งสองหมู่ ดังนั้นการเข้าแทนที่ ณ ตำแหน่ง (4) นั้นจึงไม่น่าเกิดขึ้น

รูปที่ ๒ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol จากปฏิกิริยา nitration สารประกอบฟีนอล

ทีนี้มาลองพิจารณากรณีการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol ที่หมู่ nitro (-NO₂) นั้นอยู่ที่ตำแหน่ง o- และ p- เมื่อเทียบกับหมู่ -OH เนื่องจากหมู่ -OH เป็น ring activating group และ o-, p- directing group ดังนั้นผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากปฏิกิริยา nitration ของฟีนอลจึงมีได้ทั้ง o-Nitrophenol และ p-Nitrophenol (รูปที่ ๒)

Nitrophenol นั้นมีหมู่ -OH ที่เป็น ring activating group และ -NO₂ ที่เป็น ring deactivating group ดังนั้นการแทนที่ครั้งที่ 3 ยังเกิดได้ง่ายหรือยากก็ขึ้นอยู่กับว่าหมู่ใดเด่นกว่ากัน ถ้าหากผลของหมู่ -NO₂ นั้นเด่นกว่า การแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ก็จะเกิดได้ยากขึ้นกว่าเดิม ปฏิกิริยาก็จะมีแนวโน้มหยุดที่การแทนที่ครั้งแรก เว้นแต่ว่าจะใช้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่แรงขึ้นเพื่อให้เกิดการแทนที่ของตำแหน่งที่ 3 แต่ถ้าผลของหมู่ -OH ยังคงเด่นกว่า การแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ก็ยังคงเกิดได้ง่ายอยู่ ปฏิกิริยาก็มีแนวโน้มที่จะเกิดการแทนที่ตำแหน่งที่ 3 (และอาจมีตำแหน่งที่ 4 ตามมาอีก)

ในกรณีของฟีนอลนั้นเนื่องจากหมู่ -OH เป็น ring activating group ที่แรง การทำปฏิกิริยา nitration ด้วยกรดที่เข้มข้นจะทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่มีหมู่ -NO₂ เข้าไปแทนที่ถึง 3 ตำแหน่งได้เลย (คือ2,4,6-Trinitrophenol หรือ Picric acid) ดังนั้นถ้าต้องการให้มีการแทนที่ด้วยหมู่ -NO₂ เพียงแค่หมู่เดียว การทำปฏิกิริยาก็ต้องใช้ฟีนอลในสัดส่วนที่สูงกว่ากรดมาก เช่นการค่อย ๆ เติมกรดเจือจางลงไปในฟีนอล พร้อมทั้งทำการปั่นกวนเพื่อลดโอกาสที่ Nitrophenol ที่เกิดขึ้นจะเกิดปฏิกิริยา nitration ซ้ำอีกครั้ง แต่วิธีการนี้ก็จะทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่ต้องการนั้นมีความเข้มข้นต่ำในสารตั้งต้นที่มีความเข้มข้นสูง

การสังเคราะห์สารประกอบ Dinitrophenol จากปฏิกิริยา nitration ของฟีนอลโดยตรงจะมีความยุ่งยากมากกว่า เพราะถ้าใช้กรดเข้มข้นต่ำเกินไปก็จะได้ผลิตภัณฑ์เป็น Nitrophenol เป็นหลัก แต่ถ้าใช้ความเข้มข้นสูงเกินไปก็จะทำให้ได้ Trinitrophenol แทน และการทำปฏิกิริยา nitration ไม่ว่าจะเป็น o-Nitrophenol หรือ p-Nitrophenol โดยตรง ก็มีสิทธิที่จะได้ Dinitrophenol 2 ตัวด้วยกัน

รูปที่ ๓ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol จากปฏิกิริยา nitration สารประกอบ chlorobenzene ตามด้วยปฏิกิริยา nucleophilic substitution อะตอม -Cl ด้วยหมู่ -OH

อีกเส้นทางหนึ่งในการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol เริ่มจากการสังเคราะห์ Chlorbenzene ก่อน (Chlorication ของวงแหวนเบนซีนมันเกิดยากอยู่แล้ว แถม Cl ยังเป็น ring deativating group อีก จึงไม่ต้องกังวลเรื่องการที่อะตอม Cl จะเข้าไปแทนที่มากกว่า 1 หมู่มากนัก) จากนั้นจึงนำเอา Chlorobenzene ที่ได้มาทำปฏิกิริยา nitration ซึ่งจะได้ผลิตภัณฑ์สองตัวคือ 4-Nitrochlorobenzene (ที่เป็นผลิตภัณฑ์หลัก) และ 2-Nitrochlorobenzene (ที่เป็นผลิตภัณฑ์รอง) และเนื่องจากทั้งหมู่ -Cl และ -NO₂ ต่างเป็น ring deactivating group ทั้งคู่ การแทนที่หมู่ -NO₂ หมู่ที่สองจึงทำได้ยากขึ้นเว้นแต่จะใช้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่รุนแรงขึ้น จากนั้นจึงค่อยแยกเอา 4-Nitrochlorbenzene มาทำปฏิกิริยา nitration ต่อ ซึ่งตอนนี้ตำแหน่งที่หมู่ -NO₂ หมู่ที่สองจะเข้าไปแทนที่คือที่ตำแหน่งข้างอะตอม -Cl เพราะเป็นตำแหน่ง o- เมื่อเทียบกับอะตอม -Cl (ที่เป็น o- และ p- directing group) และ m- เมื่อเทียบกับหมู่ -NO₂ หมู่แรก (ที่เป็น m- directing group) ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ 2,4-Dinitrochlorobenzene

ปรกติการแทนที่อะตอมเฮไลด์ที่เกาะกับวงแหวนเบนซีนจะทำได้ยาก เว้นแต่มีหมู่ดึงอิเล็กตรอน (e^- withdrawing group) เกาะที่ตำแหน่ง o- และ/หรือ p- เมื่อเทียบกับอะตอมเฮไลด์ ในกรณีของ 2,4-Dinitrochlorobenzene นี้มีหมู่ -NO₂ ที่เป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนที่แรงเกาะอยู่ที่ตำแหน่ง o- และ p- เมื่อเทียบกับอะตอม -Cl จึงสามารถแทนที่อะตอม -Cl ด้วยหมู่ -OH ได้ง่ายขึ้นเพื่อเปลี่ยนเป็นสารประกอบ 2,4-Dinitrophenol

ใน wikipedia กล่าวถึงการใช้งาน 2,4-Dinitrophenol ไว้อย่างหลากหลาย ไม่ว่าจะเป็นส่วนผสมของวัตถุระเบิดที่ใช้ในทางทหาร ยาฆ่าเชื้อโรค ยาปราบวัชพืช ยาลดน้ำหนัก (เพราะไปเร่งการเผาผลาญไขมันในร่างกาย) แต่ในขณะเดียวกันก็มีความเป็นพิษที่ค่อนข้างสูง

ปฏิกิริยา Nucleophilic substitution ของสารประกอบ Organic halides MO Memoir : Wednesday 7 September 2559

ในทางเคมีอินทรีย์นั้น สารประกอบอินทรีย์เฮไลด์ (organic halide) คือสารประกอบที่มีธาตุในหมู่ฮาโลเจนสร้างพันธะเข้ากับอะตอมคาร์บอน ถ้าอะตอมคาร์บอนนั้นไม่ใช่ส่วนหนึ่งของวงแหวนอะโรมาติก สารประกอบนั้นก็จัดว่าในกลุ่มอัลคิลเฮไลด์ (alkyl halide) แต่ถ้าอะตอมคาร์บอนนั้นเป็นส่วนหนึ่งของวงแหวนอะโรมาติก สารประกอบนั้นก็จัดว่าอยู่ในกลุ่มเอริลเฮไลด์ (aryl halide)
 

ในส่วนของอัลคิลเฮไลด์นั้นยังมีการจำแนกออกเป็นชนิดปฐมภูมิ (primary - 1º) ทุติยภูมิ (secondary - 2º) และตติยภูมิ (tertiary - 3º) โดยดูจากอะตอม C ที่มีอะตอมเฮไลด์เกาะอยู่ ว่าอะตอม C นั้นมีพันธะเชื่อมต่อกับอะตอม C ตัวอื่นอีกกี่ตัว ถ้ามีการเชื่อมต่อกับอะตอม C ตัวอื่นเพียงตัวเดียว (ที่เหลืออีก ๒ เป็นอะตอม H) ก็จัดว่าเป็นชนิดปฐมภูมิ ถ้ามีการเชื่อมต่อกับอะตอม C อื่นอีก ๒ ตัว (อีก ๑ เป็นอะตอม H) ก็จัดว่าเป็นชนิดทุติยภูมิ และถ้าอะตอม C นั้นเชื่อมต่อเข้ากับอะตอม C อื่นอีก ๓ ตัว ก็จัดว่าเป็นชนิดตติยภูมิ (รูปที่ ๑)

รูปที่ ๑ ตัวอย่างการจำแนกประเภทของสารประกอบเฮไลด์ออกเป็นชนิด ปฐมภูมิ ทุติยภูมิ และตติยภูมิ ทุกตัวเป็นสารประกอบอัลคิลเฮไดล์ ยกเว้นตัวสุดท้ายที่อะตอม Cl เกาะกับอะตอม C ที่เป็นส่วนหนึ่งของวงแหวนเบนซิน สารประกอบนี้จึงเป็นเอริลเฮไลด์

สารประกอบอินทรีย์เฮไลด์นั้นแทบไม่มีปรากฏในธรรมชาติ (ยกเว้นในสาหร่ายทะลบางชนิด) ดังนั้นถ้าตรวจพบว่ามีสารประกอบอินทรีย์เฮไลด์ในธรรมชาติ ก็เชื่อได้ว่าสารนั้นป็นสารที่มนุษย์สังเคราะห์ขึ้นและมีการรั่วไหลหรือปล่อยออกสู่ธรรมชาติ
 

ในตำราเคมีอินทรีย์นั้น อะตอมฮาโลเจนที่ปรากฏอยู่เป็นประจำของสารประกอบอินทรีย์เฮไลด์คือ คลอรีน (Cl) โบรมีน (Br) และ ไอโอดีน (I) ส่วนฟลูออรีน (F) นั้นแม้ว่าจะเป็นธาตุฮาโลเจนเช่นกัน แต่ก็แทบไม่ได้รับการกล่าวถึงในตำราอินทรีย์เคมี เหตุผลหนึ่งก็เพราะ F มีความว่องไวในการทำปฏิกิริยาสูงมากจนยากต่อการควบคุม (ทำปฏิกิริยาการออกซิไดซ์อย่างแรงกับสารอินทรีย์ต่าง ๆ) ทำให้ไม่ปลอดภัยในการเตรียมสารประกอบฟลูออรีนในระดับห้องปฏิบัติการทั่วไป (ส่งผลให้ยากต่อการศึกษาวิจัย) เรื่องเกี่ยวกับฟลูออรีนนี้เคยเล่าไว้บ้างแล้วใน Memoir ปีที่ ๒ ฉบับที่ ๙๒ วันจันทร์ที่ ๒๑ ธันวาคม ๒๕๕๒ เรื่อง "ฟลูออรีนหายไปไหน"
 

ประโยชน์หนึ่งของสารประกอบอินทรีย์เฮไลด์คือใช้เป็นสารมัธยันต์ (intermediate) ในการเตรียมสารอื่น ด้วยการแทนที่อะตอม H ด้วยอะตอมฮาโลเจนก่อน จากนั้นจึงค่อยแทนที่อะตอมฮาโลเจนด้วยหมู่ฟังก์ชันหมู่อื่นอีกที วิธีการนี้ใช้ได้ดีกับกรณีของสารประกอบอัลคิลเฮไลด์ เพราะปฏิกิริยาการแทนที่อะตอม H ของอะตอม C ที่ไม่ใช่ส่วนหนึ่งของวงแหวนเบนซีนด้วยอะตอมฮาโลเจนนั้นเกิดได้ง่าย (การแทนที่อะตอม H ของอะตอม C ที่เป็นส่วนหนึ่งของวงแหวนเบนซีนเกิดได้ยากกว่ามาก อาจต้องใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาช่วย) นอกจากนี้ยังไม่ต้องกังวลว่าจะเกิดการตัดสายโซ่โมเลกุลสารตั้งต้นให้กลายเป็นโมเลกุลที่เล็กลง (เช่นการออกซิไดซ์อัลเคนด้วยออกซิเจน O₂ มักจะมีการตัดสายโซ่โมเลกุลอัลเคนร่วมอยู่ด้วยเสมอเพราะต้องใช้ภาวะการทำปฏิกิริยาที่รุนแรง ในขณะที่การทำปฏิกิริกับ Cl₂ หรือ Br₂ จะไม่ประสบปัญหาดังกล่าว) นอกจากนี้การที่อะตอมฮาโลเจนนั้นมีขนาดใหญ่ ทำให้พันธะ C-X (เมื่อ X คือ Cl, Br หรือ I) มีความยาวพันธะมาก พันธะจึงไม่แข็งแรง หลุดออกจากกันได้ง่าย และการที่อะตอมฮาโลเจนมีค่า electronegativity สูงกว่าอะตอม C จึงทำให้อะตอม C ที่มีอะตอมฮาโลเจนเกาะอยู่นั้นมีความเป็นขั้วบวก ไอออนที่เป็นลบหรือโมเลกุลที่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวจึงสามารถทำปฏิกิริยากับอะตอม C ตัวดังกล่าวได้ง่ายขึ้น
 

ในช่วงแรกนี้จะขอกล่าวถึงการทำปฏิกิริยาของสารประกอบอัลคิลเฮไลด์ก่อน (เมื่อ X = Cl, Br หรือ I)

การเกิดปฏิกิริยาของสารประกอบอัลคิลเฮไลด์นั้นเป็นปฏิกิริยาในรูปแบบ nucleophilic substitution (S_N) คือการแทนที่อะตอมฮาโลเจนด้วย nucleophile (ย่อว่า Nu คือสารที่ชอบนิวเคลียส (ประจุบวก, ขั้วบวก) ซึ่งได้แก่ไอออนลบหรืออะตอมที่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว โดยในการเกิดปฏิกิริยานั้นอาจเริ่มจาก
 

(ก) การที่โมเลกุลอัลคิลเฮไลด์แตกพันธะ C-X ออกเป็น carbocation กับไอออนลบของฮาโลเจนก่อนที่ Nu จะเข้ามาทำปฏิกิริยากับ carbocation หรือ
 

(ข) การที่ Nu นั้นเข้ามาทำปฏิกิริยาที่อะตอม C ที่มีฮาโลเจนเกาะอยู่โดยตรง โดยที่ไม่จำเป็นต้องมีการแตกพันธะ C-X ก่อน

รูปที่ ๒ การแตกตัวของสารประกอบอัลคิลเฮไลด์ออกเป็น carbocation และไอออนลบ

การเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบ (ก) (รูปที่ ๒) นั้นขึ้นอยู่กับว่า carbocation และไอออนลบของฮาโลเจนที่เกิดขึ้นนั้นมีเสถียรภาพมากน้อยเพียงใด ในส่วนของไอออนลบของฮาโลเจนนั้นเป็นที่ทราบกันทั่วไปว่ามีเสถียรภาพสูง (เห็นได้จากกรดพวก HCl HBr และ HI ที่ต่างเป็นกรดแก่ เพราะไอออนลบ Cl^- Br^- และ I^- นั้นมีความหนาแน่นประจุต่ำ สามารถอยู่ได้ด้วยตัวมันเองได้โดยไม่ดึง H⁺ กลับเข้าหาตัว) ดังนั้นปฏิกิริยาในรูปแบบนี้จะเกิดได้ง่ายหรือยากนั้นจึงไปขึ้นอยู่กับเสถียรภาพของ carbocation ที่เกิดขึ้น ถ้า carbocation ที่เกิดขึ้นนั้นมีเสถียรภาพสูง มันก็จะสามารถคงอยู่และทำปฏิกิริยากับ Nu ได้ แต่ถ้า carbocation ที่เกิดขึ้นนั้นมีเสถียรภาพต่ำ มันก็จะดึงเอาไอออนลบของฮาโลเจนกลับคืนตัวมันเอง 
  

เนื่องจากเสถียรภาพของ carbocation นั้นเรียงตามลำดับ 3º > 2º > 1º สารประกอบอัลคิลเฮไลด์ชนิด 3º จึงเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบนี้ได้ง่ายกว่าชนิด 2º และชนิด 2º ก็เกิดได้ง่ายกว่าชนิด 1º

การเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบนี้พบว่าอัตราการเกิดปฏิกิริยาขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของสารอินทรีย์เฮไลด์ที่เป็นสารตั้งต้น ไม่ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของ Nu ที่เข้ามาทำปฏิกิริยา อัตราการเกิดปฏิกิริยาจึงเป็นปฏิกิริยาอันดับหนึ่ง (1st order reaction) หรือเขียนย่อว่า S_N1 รูปที่ ๓ ข้างล่างเป็นการเปรียบเทียบอัตราเร็วในการทำปฏิกิริยา nucleophilic substitution ของเมทิลโบรไมด์เทียบกับสารประกอบ 1º 2º และ 3º โบรไมด์

รูปที่ ๓ เปรียบเทียบอัตราเร็วในการทำปฏิกิริยา nucleophilic substitution ของสารประกอบอัลคิลโบรไมด์ชนิดต่าง ๆ

ส่วนการเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบ (ข) (รูปที่ ๔) นั้นขึ้นอยู่กับว่า Nu สามารถเข้าถึงอะตอม C ที่มีอะตอมฮาโลเจนเกาะอยู่ได้ง่ายหรือยาก ตรงนี้จะมีเรื่องขนาดของหมู่อื่นที่เกาะอยู่กับอะตอม C ตัวดังกล่าวเข้ามาเกี่ยวข้อง กล่าวคือถ้าหมู่อื่นที่ไม่ใช่อะตอมฮาโลเจนนั้นมีขนาดเล็ก (เช่นเป็นอะตอม H) Nu ก็จะเข้าถึงอะตอม C ตัวดังกล่าวได้ง่าย การเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบนี้ก็จะเกิดได้ง่าย แต่ถ้าหมู่อื่นที่มาเกาะกับอะตอม C ตัวดังกล่าวมีขนาดใหญ่หรือเป็นหมู่ที่มีกิ่งก้าน การเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบนี้ก็จะเกิดได้ยาก และถ้าตัว Nu เองก็มีขนาดใหญ่ร่วมด้วยแล้ว การเกิดปฏิกิริยารูปแบบนี้ก็อาจจะเกิดไม่ได้เลย

รูปที่ ๔ การเข้าทำปฏิกิริยาที่ตำแหน่งอะตอม C ที่มีความเป็นขั้วบวกของ Nucleophile

เหตุผลที่กล่าวมาข้างต้นเป็นตัวอธิบายว่าทำไมสารประกอบอัลคิลเฮไลด์ชนิด 1º จึงเกิดปฏิกิริยาในรูปแบบนี้ได้ง่ายกว่าชนิด 2º และชนิด 2º ก็เกิดได้ง่ายกว่าชนิด 3º (ลำดับกลับกับรูปแบบ (ก))

จากการที่อัตราการเกิดปฏิกิริยาขึ้นอยู่กับการชนกันระหว่างโมเลกุลสารประกอบอัลคิลเฮไลด์กับ Nu อัตราการเกิดปฏิกิริยาจึงขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของสารตั้งต้นทั้งสอง อัตราการเกิดปฏิกิริยาจึงเป็นปฏิกิริยาอันดับสอง (2nd order reaction) หรือเขียนย่อว่า S_N2

เอริลเฮไลด์มีพฤติกรรมที่แตกต่างไปจากอัลคิลเฮไลด์มาก ในขณะที่อัลคิลเฮไลด์เกิดปฏิกิริยา nucleophilic substitution ได้ง่าย เอริลเฮไลด์กลับเกิดปฏิกิริยาดังกล่าวได้ยากมาก ต้องใช้อุณหภูมิและความดันที่สูงช่วยทำให้เกิด สาเหตุก็เพราะอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของอะตอมฮาโลเจนสามารถเกิด resonance กับ pi elelctron ของวงแหวนเบนซีน ประจุจึงกระจายตัวออกไป และพันธะ C-X ของเอริลเฮไลด์ก็ยังสั้นกว่าพันธะ C-X ของอัลคิลเฮไลด์ แสดงให้เห็นว่าดังกล่าวเป็นพันธะที่ก้ำกึ่งระหว่างพันธะเดี่ยวและพันธะคู่ (รูปที่ ๕)

รูปที่ ๕ การเกิด resonance ของคลอโรเบนซีน

แต่มีการค้นพบว่าถ้าหากสารประกอบอัลคิลเฮไลด์มีหมู่ที่สองที่เป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน (electron withdrawing group) มาเกาะอยู่ที่ตำแหน่ง ortho หรือ para เมื่อเทียบกับตำแหน่งของอะตอมฮาโลเจน การแทนที่อะตอมฮาโลเจนด้วย Nu จะเกิดได้ง่ายขึ้น ดังตัวอย่างที่แสดงในรูปที่ ๖ ข้างล่าง ตรงนี้ขอให้พึงสังเกตตำแหน่งของประจุลบที่เกิดขึ้นในระหว่างการเกิด resonance ไปรอบวงแหวนเบนซีนในรูปที่ ๕ จะเห็นว่าจะประจุลบจะอยู่ที่ตำแหน่ง ortho หรือ para เมื่อเทียบกับอะตอมฮาโลเจนเช่นกัน การที่มีหมู่ดึงอิเล็กตรอนเข้าไปเกาะที่ตำแหน่งดังกล่าว จึงเป็นเหมือนกับไปรบกวนการเกิด resonance

รูปที่ ๖ ปฏิกิริยา nucleophilic substitution อะตอม Cl ด้วย NH₃ จะเกิดได้ง่ายมากขึ้นเมื่อมีหมู่ไนโตร (-NO₂) มาเกาะที่ตำแหน่ง ortho และ/หรือ para ถ้ามีหมู่ดึงอิเล็กตรอนมาเกาะที่ตำแหน่งดังกล่าวมากขึ้น การเกิดปฏิกิริยาก็จะเกิดได้ง่ายมากขึ้นตามไปด้วย

- การสังเคราะห์ 1,3,5-Triamine-2,4,6-trinitrobenzene

1,3,5-Triamine-2,4,6-trinitrobenzene เป็นสารประกอบที่จัดอยู่ในกลุ่ม Insensitive High Explosive (IHE) หรือวัตถุระเบิดแรงสูงที่ไม่ว่องไว กล่าวคือเป็นวัตถุระเบิดที่จุดระเบิดได้ยาก ไม่ระเบิดได้ง่ายจากการกระแทกอย่างรุนแรง วัตถุระเบิดดังกล่าวถูกนำไปใช้ในอาวุธบางประเภทที่ต้องการให้หัวรบเจาะเกราะป้องกันเข้าไปให้ได้ก่อน โดยที่หัวรบต้องไม่ระเบิด แล้วค่อยไประเบิดภายใน (เช่นกระสุนปืนใหญ่เจาะเกราะที่เรือรบใช้ในการยิงต่อสู้กับเรือรบด้วยกัน) นอกจากนี้ยังมีการนำไปใช้กับอาวุธบางชนิดที่ต้องการความปลอดภัยสูง ไม่ระเบิดได้ง่ายแม้ว่าจะได้รับแรงกระแทกที่รุนแรง เว้นแต่ว่าจะได้รับการจุดระเบิดด้วยวิธีการที่เหมาะสม ตัวอย่างของอาวุธดังกล่าวได้แก่ระเบิดนิวเคลียร์ที่ทิ้งจากเครื่องบินรบ ที่ต้องการความมั่นใจว่าถ้าหากเกิดอุบัติเหตุใด ๆ ที่ทำให้เครื่องบินบรรทุกระเบิดนิวเคลียร์ดังกล่าวตก ระเบิดนิวเคลียร์จะต้องไม่ระเบิด (ระเบิดนิวเคลียร์นั้นใช้ดินระเบิดสร้าง explosive lens เป็นตัวผลักดันให้เชื้อเพลิงยูเรเนียมหรือพลูโตเนียมที่แยกชิ้นกันอยู่นั้นประกบเข้าด้วยกัน)

รูปที่ ๗ ตัวอย่างเส้นทางที่เป็นไปได้ในการสังเคราะห์ 1,3,5-Triamine-2,4,6-trinitrobenzene

รูปที่ ๗ ข้างบนแสดงตัวอย่างเส้นทางหนึ่งที่เป็นไปได้ในการสังเคราะห์ 1,3,5-Triamine-2,4,6-trinitrobenzene โดยเริ่มจากเบนซีน เริ่มจากปฏิกิริยา nitration เบนซีนให้กลายเป็น nitrobenzene (ใช้ H₂SO₄ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา) จากนั้นจึงทำการรีดิวซ์หมู่ -NO₂ ให้กลายเป็น -NH₂ ก่อนที่จะทำปฏิกิริยา chlorination เหตุผลที่ต้องเปลี่ยนหมู่ -NO₂ เป็น -NH₂ ก่อนก็เพราะหมู่ -NH₂ เป็น ring activating group ที่แรง ทำให้การแทนที่อะตอม H ที่เหลืออยู่ของวงแหวนเกิดได้ง่ายมากขึ้น (ถ้าเป็นโมเลกุลเบนซีนปรกติ การเกิดปฏิกิริยา chlorination จะเกิดได้ยาก) และยังทำให้เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho และ para 
  

ขั้นตอนถัดไปเป็นการออกซิไดซ์หมู่ -NH₂ กลับเป็นหมู่ -NO₂ ก่อนทำปฏิกิริยา nitration เพื่อแทนที่อะตอม H ที่เหลือของวงแหวนด้วยหมู่ -NO₂ จากนั้นจึงค่อยแทนที่อะตอม Cl ด้วยหมู่ -NH₂ (1,3,5-trichloro-2,4,6-trinitrobenzene มีหมู่ -NO₂ ซึ่งเป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนอยู่ที่ตำแหน่ง ortho และ para เมื่อเทียบกับตำแหน่งอะตอม Cl) 
  

ที่น่าสนใจก็คือสามารถทำปฏิกิริยา nitration กับ 2,4,6-trichloroaniline ได้โดยตรงหรือไม่ แล้วค่อยออกซิไดซ์หมู่ -NH₂ ให้กลายเป็น -NO₂ เพราะแม้ว่าปรกติหมู่ -NH₂ จะเป็น ortho และ para direction group แต่ในสภาวะของปฏิกิริยา nitration ที่ใช้กรดแก่ในการทำปฏิกิริยาและเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา หมู่ -NH₂ จะแสดงฤทธิ์เป็นเบสและรับเอา H⁺ เข้ามา กลายเป็นหมู่ -NH₃⁺ ซึ่งเป็น electron withdrawing group และเป็น meta directing group ถ้าเป็นเช่นนี้เส้นทางการทำปฏิกิริยาก็จะกลายเป็นการนำเอา 2,4,6-Trichloroaniline มาทำปฏิกิริยา nitration ก่อน จากนั้นจึงค่อยทำการออกซิไดซ์หมู่ -NH₂ ให้กลายเป็น NO₂ เรื่องการทำปฏิกิริยาของ aniline นี้เคยเล่าไว้ครั้งหนึ่งใน Memoir ปีที่ ๘ ฉบับที่ ๑๐๗๑ วันศุกร์ที่ ๓๑ ตุลาคม ๒๕๕๘ เรื่อง "จาก Alkanes ไปเป็น Aramids"

ปิดท้ายที่ว่างที่เหลือของหน้าด้วยภาพบรรยากาศการทำแลปเคมีของนิสิตวิศวกรรมเคมีปี ๒ เรื่องการไทเทรตกรด-เบสเมื่อบ่ายวันนี้ก็แล้วกันครับ

แหล่งข้อมูลประกอบการเขียน

๑. Robert T. Morrison และ Robert N. Boyd, "Organic chemistry", 3rd ed., Prentice-Hall of India, 1976.

๒. Robert C. Atkins, Francis A. Carey และ Chi Wi Ong, "Organic chemistry : A brief course", McGraw Hill, 2013.

๓. https://en.wikipedia.org/wiki/Insensitive_munition