จาก Benzene ไปเป็น Butter yellow MO Memoir : Tuesday 13 November 2561

แม้ว่าพันธะ C=C ของวงแหวนเบนซีน (benzene) จะมีความไม่อิ่มตัวอยู่ แต่ด้วยการเกิดเรโซแนนซ์ของ pi-electron จึงทำให้พันธะ C=C นี้เฉื่อยต่อการทำปฏิกิริยาเมื่อเทียบกับพันธะ C=C ทั่วไป เว้นแต่จะมี electrophile (สารที่มีประจุบวกหรือมีความเป็นขั้วบวก) ที่แรงพอ จึงจะสามารถสร้างพันธะกับวงแหวนเบนซีนแทนอะตอม H เดิมได้ (ตรงนี้แตกต่างจากปฏิกิริยากับพันธะ C=C ทั่วไปที่จะเป็นปฏิกิริยาการเติมหรือ addition) ปฏิกิริยาแทนที่นี้มีชื่อว่าปฏิกิริยา electrophilic aromtic substitution และหนึ่งในปฏิกิริยานี้ที่ทำได้ง่ายในระดับห้องปฏิบัติการเคมีทั่วไปคือปฏิกิริยา nitration
 

ปฏิกิริยา nitration ของวงแหวนเบนซีนจะใช้สารละลายผสมระหว่างกรดไนตริก (HNO₃) เข้มข้นและกรดกำมะถัน (H₂SO₄) เข้มข้น โดยกรด H₂SO₄ จะไปทำให้เกิด nitronium ion (NO₂⁺) ที่อะตอม N ของ nitronium ion นี้มีความเป็นบวกที่แรงมากพอที่จะเข้าไปดึงอิเล็กตรอนของวงแหวนเบนซีนมาสร้างพันธะได้
 

ปฏิกิริยา nitration นี้เป็นปฏิกิริยาคายความร้อนค่อนข้างสูง และแม้ว่าหมู่ nitro (-NO₂) เป็น ring deactivating group (เพราะมันดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน) แต่ถ้าหากปล่อยให้อุณหภูมิการทำปฏิกิริยาสูงเกินไป (เช่นเกิน 50ºC) ก็อาจทำให้เกิดการแทนที่ด้วยหมู่ -NO₂ ครั้งที่สองที่ตำแหน่ง meta ได้ ทำให้เกิดสารประกอบ 1,3-dinitrobenzene ร่วมได้
 

ถ้าทำการรีดิวซ์หมู่ -NO₂ ของ nitrobenzene (โดยไม่ไปยุ่งกับความไม่อิ่มตัวของวงแหวนเบนซีน) ให้กลายเป็นหมู่ amine -NH₂ ก็จะได้สารประกอบที่มีชื่อว่า aniline (รูปที่ ๑)

รูปที่ ๑ ปฏิกิริยา nitration เบนซีนด้วยกรด HNO₃ โดยมีกรด H₂SO₄ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาช่วยจะได้ nitrobenzene ซึ่งถ้านำ nitrobenzene ไปรีดิวซ์หมู่ -NO₂ ให้กลายเป็น -NH₂ ก็จะได้ aniline

อะตอม N ของหมู่ -NH₂ ของ aniline มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว (lone pair electron) อยู่ ซึ่งถ้าเทียบกับ pi-electron ของวงแหวนเบนซีนแล้ว อิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของอะตอม N จะทำปฏิกิริยากับ electrophile ได้ง่ายกว่ามาก ดังนั้นถ้ามี electrophile เช่น CH₃I (methyl iodide) ที่อะตอม C มีความเป็นขั้วบวกเข้ามาทำปฏิกิริยา อะตอม C ก็จะสามารถสร้างพันธะกับอะตอม N และแทนที่อะตอม H ทั้ง 2 ตัวของหมู่ -NH₂ ได้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ N,N-dimethyl aniline (รูปที่ ๒ เส้นทางล่าง) พร้อมกับการเกิด HI ที่เลือกใช้สารประกอบ iodide คงเป็นเพราะ I^- เป็น leaving group ที่ดีมาก เพราะมันเป็นเบสที่อ่อนมาก
 

แต่ในอุตสาหกรรมไม่ค่อยชอบปฏิกิริยาที่ต้องใช้สารประกอบ organic halide เท่าไรนัก เพราะมันทำให้เกิดสารประกอบเฮไลด์ที่กำจัดยาก การมองหา leaving group ที่ก่อปัญหาของเสียน้อยกว่าจึงมีความสำคัญ และ leaving group ตัวหนึ่งที่ไม่ก่อปัญหาเรื่องการกำจัดก็คือหมู่ไฮดรอกซิล -OH (hydroxyl)
 

ปฏิกิริยา alkylation ของ aniline กับเมทานอล (methanol CH₃OH) เกิดได้ในเฟสแก๊สโดยมีตัวเร่งปฏิกิริยาที่เป็นของแข็งที่มีคุณสมบัติเป็นกรด Lewis อย่างอ่อนช่วยเร่งปฏิกิริยา บทความในรูปที่ ๒ กล่าวไว้ว่าความว่องไวในการทำปฏิกิริยาและผลิตภัณฑ์ที่ได้ขึ้นอยู่กับ ชนิดตัวเร่งปฏิกิริยา สภาวะการทำปฏิกิริยา ฯลฯ โดย CH₃OH อาจเข้าทำปฏิกิริยาที่อะตอม N กลายเป็นสารประกอบ N,N-Dimethylaniline (เส้นทาง N-Alkylation) พร้อมกับการคายน้ำ (H₂O) ออกมา หรือเข้าทำปฏิกิริยาที่วงแหวนเบนซีนในตำแหน่ง para ก่อนกลายเป็นสารประกอบ p-Toluidine ก่อนที่จะเข้าทำปฏิกิริยาต่อที่อะตอม N ต่อไปจนได้สารประกอบ N,N-Dimethyl-p-toluidine (เส้นทาง C-Alkylation) ดังแสดงในรูปที่ ๒

รูปที่ ๒ (วาดขึ้นใหม่จากรูปที่แสดงไว้ในบทความเรื่อง "Synthesis of N-methylaniline by aniline alkylation with methanol over Sn-MFI molecular sieve" โดย P.S. Niphadkar, P.N. Joshi, H.R. Gurav, S.S. Deshpande และ V.V. Bokade ในวารสาร Catal Lett (2009) 133:175-184)

กรดไนตรัส (Nitrous acid HNO₂) เป็นกรดที่ไม่เสถียร เวลาจะใช้งานก็ต้องเตรียมขึ้นและใช้ในปฏิกิริยาเลย วิธีการเตรียมก็คือนำเกลือไนไตรท์ (nitrite NO₂) เช่น NaNO₂ มาทำปฏิกิริยากับกรดแก่ (เช่น H₂SO₄) กรดไนตรัสนี้สามารถทำปฏิกิริยากับหมู่ -NH₂ กลายเป็นสารประกอบเกลือ diazonium salt (azo คือไนโตรเจน ดังนั้น diazo ก็คือมีไนโตรเจน 2 อะตอม) อะตอม N ตัวหนึ่งของ diazo compound จะมีประจุบวก ซึ่งถ้ามีวงแหวนเบนซีนที่มีหมู่ ring activating group ที่แรง (เช่น -OH หรือ -NH₂) ก็จะเกิดปฏิกิริยาเชื่อมต่อสองโมเลกุลเข้าด้วยกัน ปฏิกิริยานี้มีชื่อว่า diazo coupling reaction ที่มีหมู่ -N=N- ทำหน้าที่เป็นตัวเชื่อมระหว่างวงแหวนเบนซีน 2 วง ตัวย่างเช่นปฏิกิริยาการสังเคราะห์ "Methyl yellow" (หรืออีกชื่อคือ "Butter yellow") จาก diazonium salt ของ aniline กับ N,N-Dimethylaniline ที่แสดงไว้ในรูปที่ ๓

รูปที่ ๓ ปฏิกิริยา diazo coupling ระหว่าง diazonium salt ของ aniline กับ N,N-Dimethylaniline เนื่องด้วยความใหญ่ของวงแหวนเบนซีนของ diazonium salt และหมุ่ -N(CH₃)₂ จึงทำให้การเฃื่อมต่อเกิดที่ตำแหน่ง para มากกว่า ortho ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ "Methyl yellow" หรือ "Butter yellow"
 

มีคนตั้งคำถามทางอินเทอร์เน็ตว่าทำไมเนยที่ทำจากนมถึงมีสีเหลืองในขณะที่นมมีสีขาว ก็มีคนให้คำตอบว่าเป็นสีเหลืองของวิตามินเอที่อยู่ในนม โครงสร้างโมเลกุลของวิตามินเอนั้น (รูปที่ ๔) ประกอบด้วยพันธะรูปแบ conjugated C=C bond ต่อกันยาวจึงทำให้โมเลกุลวิตามินเอดูดกลืนแสงในช่วงสีม่วงได้ (เราก็เลยเห็นมันมีสีเหลืองเพราะเป็นช่วงความยาวคลื่นที่ไม่ถูกดูดกลืน) นอกจากนี้ด้วยการที่โมเลกุลมีความเป็นขั้วต่ำ จึงทำให้วิตามินเอละลายในไขมันได้ดีกว่าน้ำ องค์ประกอบส่วนใหญ่ของน้ำนมคือน้ำ แต่เมื่อนำไปทำเป็นเนยจะมีสัดส่วนไขมันที่สูงขึ้นมาก ความเข้มข้นวิตามินเอในเนยจึงสูงกว่าในน้ำนมมาก สีเหลืองจึงเด่นออกมา

รูปที่ ๔ Retinol รูปแบบโครงสร้างหนึ่งของวิตามินเอ

สีของ Methyl yellow เปลี่ยนได้ตามค่า pH กล่าวคือจะมีสีแดงเมื่อค่า pH < 2.9 และมีสีเหลืองเมื่อค่า pH > 4.0 สีเหลืองของ Methyl yellow นี้เคยถูกนำมาใช้แต่งสีของเนยเทียม (margarine) เพื่อให้ดูเหมือนเนยที่ได้จากนม และนี่จึงคงเป็นที่มาของชื่อ Butter yellow แต่การศึกษาในช่วงต่อมาพบว่ามันมีความเป็นพิษต่อร่างกาย จึงถูกเลิกใช้ไป (รูปที่ ๕)

รูปที่ ๕ บทความเกี่ยวกับการศึกษาผลของ "Butter yelllow" ต่อการทำให้เกิดเนื้องอก (จากวารสาร The Journal of Experimental Medicine. 80 (3): 231–246 ปีค.ศ. ๑๙๔๔ หรือดูที่ https://en.wikipedia.org/wiki/Methyl_yellow)

การเตรียมหมู่เอมีนและปฏิกิริยาของหมู่เอมีน (การสังเคราะห์ฟีนิลบิวตาโซน) MO Memoir : Tuesday 21 November 2560

เบนซีน (benzene C₆H₆) เป็นสารที่ค่อนข้างเฉื่อยตัวหนึ่ง เว้นแต่จะมี electrophile (สารที่ชอบอิเล็กตรอน) ที่มีความแรงมากพอที่สามารถดึงเอา pi electron ของวงแหวนเบนซีนไปสร้างพันธะ ทำให้เกิดการแทนที่อะตอม H ของวงแหนได้ ปฏิกิริยานี้เราเรียกว่า electrophilic substitution
 

ในกรณีที่อะตอม H หนึ่งอะตอมของวงแหวนถูกแทนที่ด้วยหมู่อื่น พบว่าเมื่อนำสารนั้นมาทำปฏิกิริยา electrophilic substitution การเกิดปฏิกิริยาอาจเกิดได้ง่ายขึ้นหรือยากขึ้น (เมื่อเทียบกับกรณีของเบนซีน) โดยหมู่ที่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนนั้นจะทำให้การเกิดปฏิกิริยา electrophilic substitution เกิดได้ง่ายขึ้น สารกลุ่มนี้เรียกว่า ring activating group และหมู่ที่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนนั้นจะทำให้ปฏิกิริยา electrophilic substitution เกิดได้ยากขึ้น สารกลุ่มนี้เรียกว่า ring deactivation group

รูปที่ ๑ หมู่ NO₂ ของไนโตรเบนซีน (nitrobenzene C₆H₅NO₂) สามารถถูกรีดิวซ์ได้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากการรีดิวซ์ขึ้นอยู่กับความแรงของตัวรีดิวซ์และปริมาณสารรีดิวซ์ที่ใช้ รายละเอียดตรงนี้อ่านเพิ่มเติมได้จาก https://chem.libretexts.org/ ในหัวข้อ 24.6 Nitro compounds

ปฏิกิริยา nitration เป็นปฏิกิริยาหนึ่งที่สามารถใช้ในการแทนที่อะตอม H ของวงแหวนเบนซีน โดยนำเอาเบนซีนมาทำปฏิกิริยากับสารละลายผสมกรดเข้มข้น HNO₃ + H₂SO₄ (กรดกำมะถันทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา) ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือไนโตรเบนซีน (nitrobenzene C₆H₅NO₂) และเนื่องจากหมู่ -NO₂ เป็นหมู่ที่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน ดังนั้นจึงมีโอกาสน้อยที่โมเลกุลเบนซีนจะถูกแทนที่ด้วยหมู่ -NO₂ มากกว่า 1 หมู่ (เว้นแต่จะใช้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่แรงพอ) ปฏิกิริยานี้ดูธรรมดาก็จริง แต่อยากจะฝากให้พิจารณาเอาเองเล่น ๆ ว่าเบนซีนเป็นของเหลวไม่มีขั้ว ละลายได้น้อยในตัวทำละลายมีขั้ว จะทำอย่างไรจึงจะผสมเข้ากับสารละลายกรดเข้มข้นที่เป็นของเหลวมีขั้วได้เพื่อให้เกิดปฏิกิริยา และเมื่อเกิดปฏิกิริยาแล้วจะแยกเอาผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้นนั้นออกมาได้อย่างไร

รูปที่ ๒ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 2,486,358 เรื่อง "Reduction of nitrobenzene to hydrazobenzene" ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไฮดราโซเบนซีน (hydrazobenzene)

หมู่ -NO₂ สามารถถูกรีดิวซ์ให้กลายเป็น amine ได้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากการรีดิวซ์ขึ้นอยู่กับความแรงของสารรีดิวซ์และปริมาณของสารรีดิวซ์ที่ใช้ (รูปที่ ๑) ถ้าใช้ตัวรีดิวซ์ที่แรง หมู่ -NO₂ จะกลายเป็น -NH₂ คือเปลี่ยนจากเบนซีนเป็น aniline แต่ถ้าใช้ตัวรีดิวซ์ที่อ่อนลงมาหน่อย จะเกิดการเชื่อมต่อกันระหว่างโมเลกุลกลายเป็นโครงสร้างโมเลกุลที่ประกอบด้วยวงแหวนสองวงที่มีพันธะระหว่างอะตอม N เชื่อมต่อเข้าด้วยกัน ถ้าพันธะระหว่างอะตอม N นั้นเป็นพันธะคู่ N=N ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ azobenzene สารประกอบตระกูลนี้อิเล็กตรอนสามารถเคลื่อนย้ายจากวงแหวนวงหนึ่งไปยังวงแหวนอีกวงหนึ่งได้ผ่านทางพันธะ N=N ทำให้สารตระกูลนี้มีบทบาทสำคัญในการใช้เตรียมสารอินทรีย์ที่มีสีต่าง ๆ โดยอาศัยการเปลี่ยนอะตอม H ที่เหลืออยู่บนวงแหวนเบนซีนแต่ละวงให้เป็นหมู่อื่น (ส่วนที่ว่าควรเป็นหมู่ใดถ้าใครอยากรู้ก็คงต้องไปศึกษาเรื่อง Chromophore (หมู่ทำให้เกิดสี) และ Auxochrome (หมู่เร่งสี) เพิ่มเติมเอาเองก็แล้วกัน)
 

ในกรณีที่สารรีดิวซ์มีปริมาณที่มากพอ พันธะ N=N ของ azobenzeneจะถูกรีดิวซ์ต่อไปเป็นหมู่ -NH-NH- กลายเป็นสารประกอบที่มีชื่อว่า hydrazobenzene และอันที่จริงสารทั้งสองตัวนี้ก็สามารถเปลี่ยนไปเป็นอีกตัวหนึ่งได้ไม่ยาก กล่าวคือสามารถรีดิวซ์ azobenzene ให้กลายเป็น hydrazobenzene ได้ และสามารถทำปฏิกิริยา dehydrogenation (ดึงไฮโดรเจนออก) เพื่อเปลี่ยน hydrazobenzene ให้กลายเป็น azobenzene ได้เช่นกัน

รูปที่ ๓ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 2,645,636 "Reduction of aromatic nitrogen compounds" ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไฮดราโซเบนซีน (hydrazobenzene)
 

กรดคลอโรอะซีติก (chloroacetic acid) เป็นชื่อกลาง ๆ ของกรดอะซีติก (CH₃COOH) ที่อะตอม H ของหมู่ -CH₃ ถูกแทนที่ด้วยอะตอม Cl ถ้ามีการแทนที่เพียงอะตอมเดียวก็จะเป็นกรดโมโนอะซีติก (monochloroacetic acid) กรดคลอโรอะซีติกเป็นกรดที่แรงกว่ากรดอะซีติกอันเป็นผลจากการที่อะตอม Cl นั้นป้องกันไม่ให้อะตอม C ที่มันเกาะอยู่จ่ายอิเล็กตรอนให้กับหมู่คาร์บอนิล -C(O)- จึงช่วยในการย้ายประจุลบออกจากอะตอม O ของหมู่ไฮดรอกซิล -OH เมื่อหมู่นี้จ่าย H⁺ ออกไป
 

กรดโมโนคลอโรอะซีติกมีหมู่ที่สามารถทำปฏิกิริยากับ nucleophile อยู่ 3 หมู่ด้วยกัน คือหมู่ -OH อะตอม C ของหมู่คาร์บอนิล (-C(O)-) และอะตอม C ที่มีอะตอม Cl เกาะอยู่ แต่ถ้าเราให้กรดโมโนคลอโรอะซีติกทำปฏิกิริยากับเบสเช่น NaOH ก่อน ความสามารถในการดึงอิเล็กตรอนของอะตอม O หรืออะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลก็จะลดลง (กลายเป็นหมู่คาร์บอกซิเลต carboxylate -COO^-) จะเหลือตัวที่เด่นกว่าอยู่ตัวเดียวคืออะตอม C ที่มีอะตอม Cl เกาะอยู่ จากนั้นถ้าเรานำเอาผลิตภัณฑ์ที่ได้มาทำปฏิกิริยาต่อกับ NaCN หมู่ไซยาไนด์ (-CN) จะเข้าแทนที่อะตอม Cl และเมื่อทำการไฮโดรไลซ์หมู่ -CN นี้ หมู่ -CN ก็จะกลายเป็นหมู่คาร์บอกซิเลต สารประกอบที่ได้คือเกลือคาร์บอกซิเลตของกรดมาโลนิก (malonic acid) และเมื่อนำเกลือคาร์บอกซิเลตของกรดมาโลนิกมาทำปฏิกิริยาการเกิดเอสเทอร์ (esterification) กับเอทานอลก็จะได้สารประกอบที่มีชื่อว่าไดเอทิลมาโลเนต (diethylmalonate) (รูปที่ ๔)

รูปที่ ๔ จากกรดโมโนคลอโรอะซีติก (monochloroacetic acid) ไปเป็นไดเอทิลนอร์มัลบิวทิลมาโลเนต (diethyl n-butylmalonate)

รูปที่ ๕ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 2,337,858 ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไดเอทิลมาโลเนต (diethylmalonate)
 

อะตอม H ของหมู่ -CH₂- (สีแดงในรูปที่ ๔) ที่อยู่ระหว่างหมู่คาร์บอนิล (-C(O)-) สองหมู่นั้นเป็น alpha hydrogen atom ที่มีความเป็นกรดสูง (ผลจากการที่มันถูกขนาบด้วยหมู่คาร์บอนิลถึงสองหมู่) ดังนั้นในสภาวะที่เป็นเบส อะตอม H ตรงตำแหน่งดังกล่าวจะหลุดออกมาได้ ทำให้อะตอม C ตรงตำแหน่งดังกล่าวมีความเป็นลบ และถ้าเราเอาสารประกอบอัลคิลเฮไลด์เช่น 1-chlorobutane มาทำปฏิกิริยา อะตอม C ของ 1-chlorobutane ตัวที่มีอะตอม Cl เกาะอยู่จะสามารถเข้าไปดึงอิเล็กตรอนและสร้างพันธะเข้ากับอะตอม C ที่เป็น alpha carbon atom นั้นได้ กลายเป็นสารประกอบที่มีชื่อว่าไดเอทิลนอร์มัลบิวทิลมาโลเนต (diethyl n-butylmalonate)

รูปที่ ๖ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 2,459,144 ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไดเอทิลมาโลเนต (diethylmalonate)

ความสำคัญของอะโซเบนซีนและไฮดราโซเบนซีนคือเป็นสารมัธยันต์ (intermediate) ในการผลิตสารอินทรีย์ที่มีสีต่าง ๆ ส่วนความสำคัญของไดเอทิลมาโลเนตคือเป็นสารมัธยันต์ในการผลิตสารตระกูลกรดบาร์บิทูริก (barbituric acid) ด้วยการเปลี่ยนหมู่ที่จะเข้ามาแทนอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม ถ้านำไฮดราโซเบนซีนมาทำปฏิกิริยากับไดเอทิลนอร์มัลบิวทิลมาโลเนต อะตอม N ที่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของไดเอทิลมาโลเนตจะเข้าทำปฏิกิริยากับอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลที่มีความเป็นบวก (รูปที่ ๗) กลายเป็นสารประกอบที่มีชื่อว่าฟีนิลบิวตาโซน (phenylbutazone)
 

ฟีนิลบิวตาโซนถูกนำมาใช้เป็นยาต้านอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ เพิ่งจะมีข่าวปรากฏเมื่อสัปดาห์ที่แล้วเมื่อมีคำสั่งของกระทรวงสาธารณสุขให้เพิกถอนทะเบียนตำรับยาสำหรับมนุษย์ที่มีฟีนิลบิวทาโซนเป็นส่วนประกอบจำนวน ๗๐ ตำรับยา ที่ประกาศในราชกิจจานุเบกษาเมื่อวันที่ ๑๔ พฤศจิกายนที่ผ่านมา

รูปที่ ๗ ปฏิกิริยาระหว่าง hydrozobenzene และ diethyl n-butylmalonate เพื่อสังเคราะห์ phenylbutazone

รูปที่ ๘ คำสั่งกระทรวงสาธารณสุขเรื่องเพิกถอนตำรับยาสูตรผสมฟีนิลบิวตาโซน ลงวันที่ ๗ ธันวาคม ๒๕๔๘ แต่มาประกาศในราชกิจจานุเบกษาในวันที่ ๑๘ มกราคม ๒๕๔๙

รูปที่ ๙ คำสั่งกระทรวงสาธารณสุขเรื่องเพิกถอนตำรับยาฟีนิลบิวตาโซนจำนวน ๗๐ ตำรับยา ลงวันที่ ๒๙ กันยายน ๒๕๖๐ แต่มาประกาศในราชกิจจานุเบกษาเมื่อวันที่ ๑๔ พฤศจิกายน ๒๕๖๐ ที่ผ่านมา