จาก Toluene และ m-Xylene ไปเป็นยาชา MO Memoir : Wednesday 21 November 2561

กระบวนการผลิตในระดับอุตสาหกรรมนั้นไม่ได้มองเพียงแค่ผลิตภัณฑ์ที่จะได้ แต่ยังมองครอบคลุมไปยังผลิตภัณฑ์ข้างเคียงที่จะเกิดขึ้น และการจัดการกับผลิตภัณฑ์ข้างเคียงเหล่านั้นด้วย ดังนั้นสารตั้งต้นบางตัวที่ทำปฏิกิริยาได้ง่ายและเป็นที่นิยมใช้กันในระดับห้องปฏิบัติการ อาจไม่มีความเหมาะสมที่จะนำมาใช้เป็นสารตั้งต้นในระดับอุตสาหกรรม ถ้าหากมันทำให้เกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียงที่ก่อให้เกิดปัญหาในการจัดการ (เช่นการทำลายทิ้งหรือการกำจัด)
 

อะตอม N ของ NH₃ มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวอยู่ ดังนั้นอะตอมใดก็ตามที่มีความเป็นบวกที่แรงพอก็จะสามารถเข้ามาสร้างพันธะกับอะตอม N และแทนที่อะตอม H ของ NH₃ ได้ อย่างเช่นในกรณีของการผลิต ethylamine ที่ต้องการแทนที่อะตอม H ด้วยหมู่เอทิล -CH₂-CH₃ ในระดับห้องปฏิบัติการอาจใช้การทำปฏิกิริยาระหว่างเอทิลคลอไรด์ Cl-CH₂-CH₃ กับ NH₃ โดยมีเบสแก่เช่น KOH ช่วย แต่ก็จะทำให้เกิดผลิตภัณฑ์ข้างเคียงคือ KCl ซึ่งในระดับห้องปฏิบัติการก็คงไม่มีปัญหากในการจัดการเพราะเกิดขึ้นไม่มากและมีผู้รับช่วงไปกำจัดต่อ แต่ถ้าเป็นระดับอุตสาหกรรมที่ต้องจัดการกับผลิตภัณฑ์ข้างเคียงที่เกิดขึ้นเอง ปริมาณ KCl ที่เกิดขึ้นก็คงจะไม่น้อย ทำให้การใช้เอทิลคลอไรด์เป็นสารตั้งต้นคงไม่เหมาะสมเท่าใดนัก
 

อะตอม C ตัวที่มีหมู่ -OH เกาะอยู่ของเอทานอล HO-CH₂-CH₃ ก็มีความเป็นบวกเช่นกัน แต่ไม่ได้แรงมากเหมือนอะตอม C ที่มีอะตอม Cl เกาะอยู่ของเอทิลคลอไรด์ ดังนั้นถ้าจะใช้เอทานอลมาเป็นสารตั้งต้นแทนเอทิลคลอไรด์ก็ต้องหาทางทำให้อะตอม C ตัวที่มีหมู่ -OH เกาะนั้นมีความเป็นบวกที่แรงขึ้น และวิธีการหนึ่งที่ทำได้คือการใช้ไอออนบวกของโลหะ (เช่น Al³⁺ ในสารประกอบ Al₂O₃) ที่มีความเป็นกรดลิวอิสที่แรงพอ มาดึงอิเล็กตรอนจากอะตอม O ของหมู่ -OH ซึ่งจะทำให้ อะตอม C ตัวที่มีหมู่ -OH เกาะนั้นมีความเป็นบวกที่แรงขึ้นไปอีก หรือกลายเป็น ethyl carbocation ที่แรงพอที่จะเข้าไปสร้างพันธะแทนที่อะตอม H ของ NH₃ ได้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือเอทิลเอมีน (ethylamine) ถ้ามีการแทนที่เพียงครั้งเดียวก็จะได้ผลิตภัณฑ์ monoethylamine แทนที่สองครั้งก็จะได้ diethylamine และถ้าแทนที่สามครั้งก็จะได้ triethylamine

รูปที่ ๑ การสังเคราะห์ diethylamine จากปฏิกิริยาระหว่างเอทานอลกับ NH₃ โดยมี Al₂O₃ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ซึ่งอันที่จริงจะเกิดปฏิกิริยาการแทนที่ได้ตั้งแต่ 1 ครั้งไปจนถึง 3 ขึ้นอยู่กับสัดส่วนของเอทานอลต่อ NH₃ กล่าวคือถ้าใช้ NH₃ มากเมื่อเทียบกับเอทานอล ผลิตภัณฑ์ส่วนใหญ่ก็จะเกิดจากการแทนที่เพียงครั้งเดียว (คือได้ monethylamine เป็นหลัก) แต่ถ้าใช้เอทานอลในปริมาณมากเมื่อเทียบกับ NH₃ ก็จะได้ผลิตภัณฑ์ที่มีการแทนที่สองและสามครั้งเป็นหลัก และถ้านำ diethylamine นี้ไปทำปฏิกิริยากับ ethylene oxide ต่อก็จะได้สารประกอบ diethylethanolamine

เอทิลีนออกไซด์ (ethylene oxide C₂H₄O) เป็นสารเคมีตัวหนึ่งที่มีความว่องไวสูงอันเป็นผลจากความเครียดที่สูงของวงอีพอกไซด์ที่มีรูปร่างสามเหลี่ยม และอะตอม C ก็ยังมีความเป็นบวกที่สูงด้วย ดังนั้นถ้าเรานำเอา ethylene oxide มาทำปฏิกิริยากับ diethylamine ก็จะเกิดการแทนที่อะตอม H ตัวสุดท้ายที่เกาะอยู่กับอะตอม N ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือไดเอทิลเอทานอลเอมีน (diethylethanolamine)
 

โทลูอีน (toluene C₆H₅-CH₃)) สามารถเกิดปฏิกิริยา nitration (โดยมีกรด H₂SO₄ เข้มข้นเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา) กลายเป็นสารประกอบ 2-Nitrotoluene และ 4-Nitrotoluene ถ้าเรานำเอา 4-Nitrotoluene ไปทำการออกซิไดซ์ หมู่ -CH₃ ที่เกาะอยู่กับวงแหวน (ที่ถูกออกซิไดซ์ได้ง่ายกว่าวงแหวน) ก็จะถูกเปลี่ยนไปเป็นหมู่คาร์บอกซิล (carboxyl -COOH) กลายเป็นสารประกอบ p-nitrobenzoic acid ซึ่งถ้าให้หมู่ -COOH ทำปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชัน (esterification) กับเอทานอล (ซึ่งใช้กรดแก่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา) ก็จะได้สารประกอบเอทิลเอสเทอร์ของกรด p-nitrobenzoic acid
 

ปฏิกิริยาทรานเอสเทอริฟิเคชัน (transesterification) คือการเอาหมู่ -OH ของแอลกอฮอล์อีกตัวหนึ่ง (หรือของอีกสารหนึ่ง) เข้าไปแทนที่แอลกอฮอล์ตัวที่อยู่ในสารประกอบเอสเทอร์ ปฏิกิริยานี้ทำได้โดยสามารถใช้กรดแก่หรือเบสแก่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ในกรณีของ diethylethanolamine ที่อะตอม N มีฤทธิ์เป็นเบสนั้น ถ้าใช้กรดเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาก็คงจะวุ่น เพราะแทนที่กรดที่ใส่เข้าไปจะไปทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา มันจะถูกสะเทินด้วยอะตอม N เสียเอง ดังนั้นการใช้เบสแก่เช่นโซเดียมอีทอกไซด์ (sodium ethoxide NaOC₂H₅) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาจึงมีความเหมาะสมมากกว่า โดยแขนที่มีหมู่ -OH ของ diethylethanolamine จะเข้าไปแทนที่หมู่ -OC₂H₅ ที่มาจากเอทานอล

พึงสังเกตว่าเราไม่ได้เอา p-nitrobenzoic acid ทำปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชันโดยตรงกับ diethylethanolamine ทั้งนี้เป็นเพราะการทำปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชันระหว่างหมู่ -COOH กับหมู่ -OH นั้นใช้ "กรด" เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา แต่ diethylethanolamine มีอะตอม N ที่มีฤทธิ์เป็นเบสที่สามารถสะเทินกรดที่ใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาได้ ดังนั้นการเปลี่ยนกรด p-nitrobenzoic acid ไปเป็นเอสเทอร์ก่อน แล้วจึงค่อยใช้ปฏิกิริยาทรานเอสเทอริฟิเคชันที่สามารถใช้ "เบส" เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาได้จึงมีความเหมาะสมมากกว่า

ถ้านำผลิตภัณฑ์ที่ได้จากปฏิกิริยาทรานเอสเทอริฟิเคชันไปทำการรีดิวซ์หมู่ไนโตร -NO₂ ให้กลายเป็นหมู่เอมีน -NH₂ (รูปที่ ๒) ก็จะได้สารประกอบที่มีชื่อ IUPAC ว่า 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate หรือที่เป็นที่รู้จักกันทั่วไปในชื่อ "Procaine" ที่สังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในปี ค.ศ. ๑๙๐๕

รูปที่ ๒ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์ 'Procaine" จะว่าไปแล้วในขั้นตอนการรีดิวซ์ตอนสุดท้ายนั้น โครงสร้างที่สามารถถูกรีดิวซ์ได้นั้นมีด้วยกัน ๓ โครงสร้างคือหมู่ไนโตร -NO₂ หมู่คาร์บอนิล -C(O)- และส่วนที่เป็นวงแหวนเบนซีน ด้วยการใช้ตัวรีดิวซ์ที่เหมาะสมและไม่แรงเกินไป หมู่ที่ถูกรีดิวซ์ง่ายกว่า (ในที่นี้คือหมู่ -NO₂) ก็จะถูกรีดิวซ์เพียงหมู่เดียว โดยโครงสร้างส่วนอื่นไม่ถูกรีดิวซ์ตามไปด้วย

รูปที่ ๓ ตัวอย่างสิทธิบัตรการสังเคราะห์ Procaine (CN104341314A CN Application A synthetic method of procaine hydrochloride)

ใน wikipedia กล่าวว่า Procaine เคยเป็นยาชาที่นิยมใช้กันในแวดวงทันตกรรม แต่ปัจจุบันได้รับความนิยมลดลงก็เพราะมียาตัวใหม่ที่มีประสิทธิผลมากกว่าและมีผลข้างเคียงต่ำกว่านั่นก็คือ Lidocaine ดังนั้นเราจะมาลองดูกันหน่อยว่าการสังเคราะห์ Lidocaine นั้นมันพอจะมาจากเส้นทางไหนได้บ้าง

ถ้าเรานำกรดอะซีติก (acetic acid CH₃COOH) มาทำปฏิกิริยา chlorination กับคลอรีน (Cl₂) อะตอม Cl จะเข้าไปแทนที่อะตอม H ที่หมู่ -CH₃ (ซึ่งมันมีสิทธิเข้าแทนที่ได้ทั้ง 3 อะตอม) ในกรณีที่มีการแทนที่อะตอม H เพียงอะตอมเดียวผลิตภัณฑ์ที่ได้ก็จะเป็นกรดคลอโรอะซีติก (chloroacetic acid CH₂ClCOOH) และถ้านำเอา chloroacetic acid ไปทำปฏิกิริยากับไธโอนิลคลอไรด์ (thionyl chloride SOCl₂) ก็จะได้สารประกอบ acyl derivative คือคลอโรอะเซทิลคลอไรด์ (chloroacetyl chloride CH₂ClCOClH) (รูปที่ ๔) อะตอม C ทั้งสองอะตอมของ chloroacetyl chloride จะมีความเป็นบวกและสามารถทำปฎิกิริยากับ nucleophile หรือพวกที่มีความเป็นประจุลบได้

รูปที่ ๔ การสังเคราะห์ chloroacetyl chloride โดยเริ่มจาก acetic acid

ที่มาหลักของไซลีน (xylene C₆H₄(CH₃)₂) ในภาคอุตสาหกรรมในปัจจุบันเห็นจะได้แก่การทำปฏิกิริยา reforming ของไฮโดรคาร์บอนโซ่ตรง C₆-C₈ โดย C₆ จะกลายไปเป็นเบนซีน C₇ จะกลายไปเป็นโทลูอีน และ C₈ จะกลายไปเป็นไซลีน (สารผสม 3 ไอโซเมอร์รวมกันคือ ortho- meta- และ para-) โดยอาจมีเอทิลเบนซีน (ethyl benzene C₆H₅-C₂H₅) เกิดร่วมด้วยเล็กน้อย ในบรรดาไอโซเมอร์ทั้ง 3 ของไซลีนอาจกล่าวได้ว่าเมทาไซลีน (m-xylene หรือ 1,3-dimethyl benzene) เป็นไอโซเมอร์ที่มีความต้องการในการนำไปใช้เป็นสารตั้งต้นในการผลิตสารอื่นน้อยที่สุดก็ได้ (หรือจะเรียกว่าทิ้งห่างจากอีกสองไอโซเมอร์เลยก็ได้) ถ้าเรานำเอา m-xylene ไปทำปฏิกิริยา nitration กับกรด HNO₃ เข้มข้น (โดยมีกรด H₂SO₄ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา) และด้วยการที่หมู่ -CH₃ เป็น ortho-, para- directing group ดั้งนั้นตำแหน่งที่หมู่ -NO₂ จะเข้าไปแทนที่อะตอม H จึงอาจเป็นตำแหน่งที่อยู่ระหว่างหมู่ -CH₃ ทั้งสอง ซึ่งเป็นตำแหน่ง ortho เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ทั้งสอง ผลิตภัณฑ์ที่ได้ก็จะเป็น 1,3-dimethyl-2-nitrobenzene หรือเข้าไปแทนที่อะตอม H ในตำแหน่งที่อยู่เคียงข้างหมู่ -CH₃ หมู่หนึ่ง (คือเป็นตำแหน่ง ortho เมื่อเทียบกับหมู่นี้) และอยู่ตรงข้ามกับหมู่ -CH₃ อีกหมู่หนึ่ง (คือเป็นตำแหน่ง para เมื่อเทียบกับหมู่นี้) ผลิตภัณฑ์ที่ได้ก็จะเป็น 1,3-dimethyl-4-nitrobenzene
 

ในกรณีของหมู่ที่เป็น ortho-, para- directing group ถ้าหากหมู่นั้นไม่ได้มีขนาดใหญ่ และหมู่ที่สองที่เข้ามาแทนที่ก็ไม่ได้มีขนาดใหญ่ สัดส่วนการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho จะสูงกว่าที่ตำแหน่ง para เพราะจะสามารถสะเทินประจุบวกได้ดีกว่า) แต่ถ้าหมู่นั้นมีขนาดใหญ่และหมู่ที่สองที่เข้ามามีขนาดใหญ่ด้วย การแทนที่ครั้งที่สองก็จะอยู่ที่ตำแหน่ง para เป็นหลัก เช่นการทำปฏิกิริยา sulphonation สาร linear alkyl benzene เพื่อผลิต linear alkyl sulfonic acid ที่ใช้เป็นสารตั้งต้นในการผลิตผงซักฟอกนั้น ด้วยการที่หมู่ linear alkyl มีขนาดใหญ่และหมู่ HOSO₂- ก็มีขนาดใหญ่ด้วย การแทนที่ครั้งที่สองจึงเกิดที่ตำแหน่ง para ทั้งหมด

ถ้าเรานำเอา 1,3-dimethyl-2-nitrobenzene มาทำการรีดิวซ์หมู่ -NO₂ (อันที่จริงส่วนที่เป็นวงแหวนเบนซีนก็ถูกรีดิวซ์ด้วยการเติมไฮโดรเจนได้ แต่มันทำได้ยากกว่า) ให้กลายเป็นหมู่ -NH₂ ผลิตภัณฑ์ที่ได้ก็จะเป็น 2,6-dimethylaniline หรืออีกชื่อคือ 2,6-xylidine (รูปที่ ๕)

รูปที่ ๕ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์ Lidocaine โดยเริ่มจาก m-xylene

จากนั้นถ้าเรานำเอา 2,6-dimethylaniline มาทำปฏิกิริยากับ chloroacetyl chloride ด้วยการที่อะตอม C ของหมู่ acetyl มีความว่องไวสูงกว่า (คือมีความเป็นบวกมากกว่า) อะตอม C ของหมู่ -CH₂Cl ดังนั้นอะตอม C ของหมู่ acetyl จะเข้าไปสร้างพันธะกับอะตอม N (ที่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว) และคาย HCl ออกมา จากนั้นจึงนำผลิตภัณฑ์ที่ได้ไปทำปฏิกิริยากับ diethylamine (ที่มีอะตอม N ที่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวเช่นกัน) โดยคราวนี้อะตอม C ของหมู่ -CH₂Cl จะเป็นตัวเข้าไปสร้างพันธะกับอะตอม N พร้อมกับการคาย HCl ออกมา ผลิตภัณฑ์สุดท้ายที่ได้ก็คือสารเคมีที่รู้จักกันในชื่อ "Lidocaine" ที่ใช้เป็นยาชาเฉพาะที่ที่เข้ามามีบทบาทสำคัญในวงการทันตกรรมแทน Procaine

การเตรียมหมู่เอมีนและปฏิกิริยาของหมู่เอมีน (การสังเคราะห์ฟีนิลบิวตาโซน) MO Memoir : Tuesday 21 November 2560

เบนซีน (benzene C₆H₆) เป็นสารที่ค่อนข้างเฉื่อยตัวหนึ่ง เว้นแต่จะมี electrophile (สารที่ชอบอิเล็กตรอน) ที่มีความแรงมากพอที่สามารถดึงเอา pi electron ของวงแหวนเบนซีนไปสร้างพันธะ ทำให้เกิดการแทนที่อะตอม H ของวงแหนได้ ปฏิกิริยานี้เราเรียกว่า electrophilic substitution
 

ในกรณีที่อะตอม H หนึ่งอะตอมของวงแหวนถูกแทนที่ด้วยหมู่อื่น พบว่าเมื่อนำสารนั้นมาทำปฏิกิริยา electrophilic substitution การเกิดปฏิกิริยาอาจเกิดได้ง่ายขึ้นหรือยากขึ้น (เมื่อเทียบกับกรณีของเบนซีน) โดยหมู่ที่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนนั้นจะทำให้การเกิดปฏิกิริยา electrophilic substitution เกิดได้ง่ายขึ้น สารกลุ่มนี้เรียกว่า ring activating group และหมู่ที่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนนั้นจะทำให้ปฏิกิริยา electrophilic substitution เกิดได้ยากขึ้น สารกลุ่มนี้เรียกว่า ring deactivation group

รูปที่ ๑ หมู่ NO₂ ของไนโตรเบนซีน (nitrobenzene C₆H₅NO₂) สามารถถูกรีดิวซ์ได้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากการรีดิวซ์ขึ้นอยู่กับความแรงของตัวรีดิวซ์และปริมาณสารรีดิวซ์ที่ใช้ รายละเอียดตรงนี้อ่านเพิ่มเติมได้จาก https://chem.libretexts.org/ ในหัวข้อ 24.6 Nitro compounds

ปฏิกิริยา nitration เป็นปฏิกิริยาหนึ่งที่สามารถใช้ในการแทนที่อะตอม H ของวงแหวนเบนซีน โดยนำเอาเบนซีนมาทำปฏิกิริยากับสารละลายผสมกรดเข้มข้น HNO₃ + H₂SO₄ (กรดกำมะถันทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา) ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือไนโตรเบนซีน (nitrobenzene C₆H₅NO₂) และเนื่องจากหมู่ -NO₂ เป็นหมู่ที่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน ดังนั้นจึงมีโอกาสน้อยที่โมเลกุลเบนซีนจะถูกแทนที่ด้วยหมู่ -NO₂ มากกว่า 1 หมู่ (เว้นแต่จะใช้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่แรงพอ) ปฏิกิริยานี้ดูธรรมดาก็จริง แต่อยากจะฝากให้พิจารณาเอาเองเล่น ๆ ว่าเบนซีนเป็นของเหลวไม่มีขั้ว ละลายได้น้อยในตัวทำละลายมีขั้ว จะทำอย่างไรจึงจะผสมเข้ากับสารละลายกรดเข้มข้นที่เป็นของเหลวมีขั้วได้เพื่อให้เกิดปฏิกิริยา และเมื่อเกิดปฏิกิริยาแล้วจะแยกเอาผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้นนั้นออกมาได้อย่างไร

รูปที่ ๒ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 2,486,358 เรื่อง "Reduction of nitrobenzene to hydrazobenzene" ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไฮดราโซเบนซีน (hydrazobenzene)

หมู่ -NO₂ สามารถถูกรีดิวซ์ให้กลายเป็น amine ได้ ผลิตภัณฑ์ที่ได้จากการรีดิวซ์ขึ้นอยู่กับความแรงของสารรีดิวซ์และปริมาณของสารรีดิวซ์ที่ใช้ (รูปที่ ๑) ถ้าใช้ตัวรีดิวซ์ที่แรง หมู่ -NO₂ จะกลายเป็น -NH₂ คือเปลี่ยนจากเบนซีนเป็น aniline แต่ถ้าใช้ตัวรีดิวซ์ที่อ่อนลงมาหน่อย จะเกิดการเชื่อมต่อกันระหว่างโมเลกุลกลายเป็นโครงสร้างโมเลกุลที่ประกอบด้วยวงแหวนสองวงที่มีพันธะระหว่างอะตอม N เชื่อมต่อเข้าด้วยกัน ถ้าพันธะระหว่างอะตอม N นั้นเป็นพันธะคู่ N=N ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ azobenzene สารประกอบตระกูลนี้อิเล็กตรอนสามารถเคลื่อนย้ายจากวงแหวนวงหนึ่งไปยังวงแหวนอีกวงหนึ่งได้ผ่านทางพันธะ N=N ทำให้สารตระกูลนี้มีบทบาทสำคัญในการใช้เตรียมสารอินทรีย์ที่มีสีต่าง ๆ โดยอาศัยการเปลี่ยนอะตอม H ที่เหลืออยู่บนวงแหวนเบนซีนแต่ละวงให้เป็นหมู่อื่น (ส่วนที่ว่าควรเป็นหมู่ใดถ้าใครอยากรู้ก็คงต้องไปศึกษาเรื่อง Chromophore (หมู่ทำให้เกิดสี) และ Auxochrome (หมู่เร่งสี) เพิ่มเติมเอาเองก็แล้วกัน)
 

ในกรณีที่สารรีดิวซ์มีปริมาณที่มากพอ พันธะ N=N ของ azobenzeneจะถูกรีดิวซ์ต่อไปเป็นหมู่ -NH-NH- กลายเป็นสารประกอบที่มีชื่อว่า hydrazobenzene และอันที่จริงสารทั้งสองตัวนี้ก็สามารถเปลี่ยนไปเป็นอีกตัวหนึ่งได้ไม่ยาก กล่าวคือสามารถรีดิวซ์ azobenzene ให้กลายเป็น hydrazobenzene ได้ และสามารถทำปฏิกิริยา dehydrogenation (ดึงไฮโดรเจนออก) เพื่อเปลี่ยน hydrazobenzene ให้กลายเป็น azobenzene ได้เช่นกัน

รูปที่ ๓ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 2,645,636 "Reduction of aromatic nitrogen compounds" ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไฮดราโซเบนซีน (hydrazobenzene)
 

กรดคลอโรอะซีติก (chloroacetic acid) เป็นชื่อกลาง ๆ ของกรดอะซีติก (CH₃COOH) ที่อะตอม H ของหมู่ -CH₃ ถูกแทนที่ด้วยอะตอม Cl ถ้ามีการแทนที่เพียงอะตอมเดียวก็จะเป็นกรดโมโนอะซีติก (monochloroacetic acid) กรดคลอโรอะซีติกเป็นกรดที่แรงกว่ากรดอะซีติกอันเป็นผลจากการที่อะตอม Cl นั้นป้องกันไม่ให้อะตอม C ที่มันเกาะอยู่จ่ายอิเล็กตรอนให้กับหมู่คาร์บอนิล -C(O)- จึงช่วยในการย้ายประจุลบออกจากอะตอม O ของหมู่ไฮดรอกซิล -OH เมื่อหมู่นี้จ่าย H⁺ ออกไป
 

กรดโมโนคลอโรอะซีติกมีหมู่ที่สามารถทำปฏิกิริยากับ nucleophile อยู่ 3 หมู่ด้วยกัน คือหมู่ -OH อะตอม C ของหมู่คาร์บอนิล (-C(O)-) และอะตอม C ที่มีอะตอม Cl เกาะอยู่ แต่ถ้าเราให้กรดโมโนคลอโรอะซีติกทำปฏิกิริยากับเบสเช่น NaOH ก่อน ความสามารถในการดึงอิเล็กตรอนของอะตอม O หรืออะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลก็จะลดลง (กลายเป็นหมู่คาร์บอกซิเลต carboxylate -COO^-) จะเหลือตัวที่เด่นกว่าอยู่ตัวเดียวคืออะตอม C ที่มีอะตอม Cl เกาะอยู่ จากนั้นถ้าเรานำเอาผลิตภัณฑ์ที่ได้มาทำปฏิกิริยาต่อกับ NaCN หมู่ไซยาไนด์ (-CN) จะเข้าแทนที่อะตอม Cl และเมื่อทำการไฮโดรไลซ์หมู่ -CN นี้ หมู่ -CN ก็จะกลายเป็นหมู่คาร์บอกซิเลต สารประกอบที่ได้คือเกลือคาร์บอกซิเลตของกรดมาโลนิก (malonic acid) และเมื่อนำเกลือคาร์บอกซิเลตของกรดมาโลนิกมาทำปฏิกิริยาการเกิดเอสเทอร์ (esterification) กับเอทานอลก็จะได้สารประกอบที่มีชื่อว่าไดเอทิลมาโลเนต (diethylmalonate) (รูปที่ ๔)

รูปที่ ๔ จากกรดโมโนคลอโรอะซีติก (monochloroacetic acid) ไปเป็นไดเอทิลนอร์มัลบิวทิลมาโลเนต (diethyl n-butylmalonate)

รูปที่ ๕ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 2,337,858 ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไดเอทิลมาโลเนต (diethylmalonate)
 

อะตอม H ของหมู่ -CH₂- (สีแดงในรูปที่ ๔) ที่อยู่ระหว่างหมู่คาร์บอนิล (-C(O)-) สองหมู่นั้นเป็น alpha hydrogen atom ที่มีความเป็นกรดสูง (ผลจากการที่มันถูกขนาบด้วยหมู่คาร์บอนิลถึงสองหมู่) ดังนั้นในสภาวะที่เป็นเบส อะตอม H ตรงตำแหน่งดังกล่าวจะหลุดออกมาได้ ทำให้อะตอม C ตรงตำแหน่งดังกล่าวมีความเป็นลบ และถ้าเราเอาสารประกอบอัลคิลเฮไลด์เช่น 1-chlorobutane มาทำปฏิกิริยา อะตอม C ของ 1-chlorobutane ตัวที่มีอะตอม Cl เกาะอยู่จะสามารถเข้าไปดึงอิเล็กตรอนและสร้างพันธะเข้ากับอะตอม C ที่เป็น alpha carbon atom นั้นได้ กลายเป็นสารประกอบที่มีชื่อว่าไดเอทิลนอร์มัลบิวทิลมาโลเนต (diethyl n-butylmalonate)

รูปที่ ๖ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 2,459,144 ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ไดเอทิลมาโลเนต (diethylmalonate)

ความสำคัญของอะโซเบนซีนและไฮดราโซเบนซีนคือเป็นสารมัธยันต์ (intermediate) ในการผลิตสารอินทรีย์ที่มีสีต่าง ๆ ส่วนความสำคัญของไดเอทิลมาโลเนตคือเป็นสารมัธยันต์ในการผลิตสารตระกูลกรดบาร์บิทูริก (barbituric acid) ด้วยการเปลี่ยนหมู่ที่จะเข้ามาแทนอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม ถ้านำไฮดราโซเบนซีนมาทำปฏิกิริยากับไดเอทิลนอร์มัลบิวทิลมาโลเนต อะตอม N ที่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวของไดเอทิลมาโลเนตจะเข้าทำปฏิกิริยากับอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลที่มีความเป็นบวก (รูปที่ ๗) กลายเป็นสารประกอบที่มีชื่อว่าฟีนิลบิวตาโซน (phenylbutazone)
 

ฟีนิลบิวตาโซนถูกนำมาใช้เป็นยาต้านอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ เพิ่งจะมีข่าวปรากฏเมื่อสัปดาห์ที่แล้วเมื่อมีคำสั่งของกระทรวงสาธารณสุขให้เพิกถอนทะเบียนตำรับยาสำหรับมนุษย์ที่มีฟีนิลบิวทาโซนเป็นส่วนประกอบจำนวน ๗๐ ตำรับยา ที่ประกาศในราชกิจจานุเบกษาเมื่อวันที่ ๑๔ พฤศจิกายนที่ผ่านมา

รูปที่ ๗ ปฏิกิริยาระหว่าง hydrozobenzene และ diethyl n-butylmalonate เพื่อสังเคราะห์ phenylbutazone

รูปที่ ๘ คำสั่งกระทรวงสาธารณสุขเรื่องเพิกถอนตำรับยาสูตรผสมฟีนิลบิวตาโซน ลงวันที่ ๗ ธันวาคม ๒๕๔๘ แต่มาประกาศในราชกิจจานุเบกษาในวันที่ ๑๘ มกราคม ๒๕๔๙

รูปที่ ๙ คำสั่งกระทรวงสาธารณสุขเรื่องเพิกถอนตำรับยาฟีนิลบิวตาโซนจำนวน ๗๐ ตำรับยา ลงวันที่ ๒๙ กันยายน ๒๕๖๐ แต่มาประกาศในราชกิจจานุเบกษาเมื่อวันที่ ๑๔ พฤศจิกายน ๒๕๖๐ ที่ผ่านมา