ความเป็นกรดของอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม (alpha-Hydrogen atom) ตอน กรดบาร์บิทูริก (Barbituric acid) MO Memoir : Sunday 29 October 2560

เวลาสอนเคมีอินทรีย์ ผมมักจะบอกกับนิสิตเสมอว่า สารใดจะทำปฏิกิริยาใดได้บ้างนั้น ไม่ได้ขึ้นอยู่กับว่าสารนั้นมีชื่อว่าอะไร แต่ขึ้นอยู่กับว่ามันมี "หมู่ฟังก์ชัน" อะไรอยู่บ้าง และในการทำปฏิกิริยาก็อย่าเพียงแค่มองเฉพาะปฏิกิริยาที่ต้องการ แต่ให้คำนึงถึงปฏิกิริยาอื่นที่มีโอกาสเกิดขึ้นด้วย
 

การเรียกชื่อสารอินทรีย์นั้น ระบบดั้งเดิมก็อาศัยแหล่งที่มาหรือไม่ก็คุณสมบัติทางเคมีของมันเป็นหลัก ต่อมาก็มีความพยายามจัดระเบียบวิธีการเรียกชื่อใหม่โดยอาศัยลำดับความสำคัญของหมู่ฟังก์ชันเป็นหลัก ด้วยเหตุนี้จึงทำให้สารบางตัวมีชื่อเรียกที่อาจทำให้ผู้เรียนในปัจจุบันสับสนได้ว่าตกลงว่ามันเป็นสารในกลุ่มใด เช่นพอมีการกล่าวถึงสารอินทรีย์ที่มีฤทธิ์เป็นกรด ก็มักจะนึกถึงแต่หมู่คาร์บอกซิล (-COOH) แต่ก็มีอยู่หลายสารเหมือนกันที่มีหมู่ฟังก์ชันอื่นที่ไม่ใช่หมู่คาร์บอกซิล แต่ก็สามารถแสดงฤทธิ์เป็นกรดได้เทียบเคียงกัน ตัวอย่างหนึ่งที่เห็นได้ชัดคือฟีนอล (Phenol C₆H₅-OH) ที่มีหมู่ฟังก์ชันคือหมู่ไฮดรอกซิล (-OH) แต่ฟีนอลนี้ก็มีชื่อเก่าอีกชื่อคือกรดคาร์บอลิก (Carbolic acid) ด้วยเหตุที่ว่ามันมีฤทธิ์เป็นกรดที่ชัดเจน คือสามารถสะเทินไอออนไฮดรอกไซด์ (OH^-) ได้ มาวันนี้ก็จะขอยกตัวอย่างสารอินทรีย์อีกตัวหนึ่งที่มีชื่อว่าเป็น "กรด" ทั้ง ๆ ที่โครงสร้างโมเลกุลของมันเองไม่มีหมู่คาร์บอกซิลเลย คือกรดบาร์บิทูริก (Barbituric acid)
 

อัลดีไฮด์หรือคีโตนที่มีอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม สามารถที่จะเกิดปฏิกิริยา aldol condensation กับโมเลกุอัลดีไฮด์หรือคีโตนอีกโมเลกุลหนึ่ง (โดยที่โมเลกุลที่สองนี้ไม่จำเป็นต้องมีอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม) โดยมีเบสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา กลายเป็นสารประกอบเบต้าไฮดรอกซีอัลดีไฮด์หรือเบต้าไฮดรอกซีคีโตนได้ ตัวอย่างเช่นปฏิกิริยาระหว่างอะเซทัลดีไฮด์ (acetaldehyde ตัวที่มีอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม) และฟอร์มัลดีไฮด์ (formaldehyde ตัวที่ไม่มีอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม) ที่ได้ผลิตภัณฑ์คือ 3-Hydroxy propionaldehyde (รูปที่ ๑)
 

ในความเป็นจริงนั้นอะเซทัลดีไฮด์สามารถเกิดปฏิกิริยา aldol condensation ระหว่างโมเลกุลของมันเองได้ด้วย ดังนั้นถ้าเราไม่ต้องการใช้อะเซทัลดีไฮด์เกิดปฏิกิริยาระหว่างพวกมันเอง ก็ต้องหาทางลดโอกาสที่โมเลกุลอะเซทัลดีไฮด์จะเจอกันเอง วิธีการหนึ่งก็คือการค่อย ๆ เติมอะเซทัลดีไฮด์ลงไปในฟอร์มัลดีไฮด์ในขณะที่ทำการปั่นกวน

รูปที่ ๑ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์กรดบาร์บิทูริก (Barbituric)
 

และจะว่าไปแล้ว โมเลกุล 3-Hydroxy propionaldehyde ที่เกิดขึ้นก็ยังคงมีอัลฟาไฮโดรเจนอะตอมที่สามารถเกิดปฏิกิริยา aldol condensation ได้กับทั้งฟอร์มัลดีไฮด์และอะเซทัลดีไฮด์ กลายเป็นโมเลกุลที่ใหญ่ขึ้นไปอีก ตรงนี้คงต้องขึ้นอยู่กับการปรับแต่งสภาวะที่ใช้ในการทำปฏิกิริยาว่าต้องการหยุดเพียงแค่ 3-Hydroxy propionaldehyde หรือต้องการโมเลกุลที่ใหญ่ขึ้นไปอีก
 

3-Hydroxy propionaldehyde มีหมู่ฟังก์ชันที่มีความว่องไวสูง (แต่ไม่เท่ากัน) อยู่สองหมู่คือหมู่ไฮดรอกซิล (-OH) และหมู่อัลดีไฮด์ (-C(O)H) อยู่ที่ปลายโซ่คนละด้านกัน ถ้าทำการรีดิวซ์หมู่อัลดีไฮด์ก็จะได้สารประกอบ 1,3-Propanediol ถ้าทำการออกซิไดซ์หมู่อัลดีไฮด์ด้วยตัวออกซิไดซ์ที่เลือกออกซิไดซ์เฉพาะหมู่อัลดีไฮด์ก็จะได้สารประกอบ 3-Hydroxy propionic acid แต่ถ้าทำการออกซิไดซ์ด้วยตัวออกซิไดซ์ที่แรงพอ ทั้งหมู่ไฮดรอกซิลและอัลดีไฮด์ก็จะกลายเป็นหมู่คาร์บอกซิล จะได้สารประกอบที่มีชื่อว่ากรดมาโลนิก (malonic acid)
 

(ตัวอย่างตัวออกซิไดซ์ที่เลือกออกซิไดซ์เฉพาะหมู่อัลดีไฮด์โดยไม่ไปออกซิไดซ์หมู่ไฮดรอกซิลได้แก่สารละลาย Fehling และสารละลาย Benedict ที่ใช้ในการทดสอบการมีอยู่ของ reducing sugar โดยใช้ Cu²⁺ เป็นตัวออกซิไดซ์ แต่ดูแล้วไม่น่าจะเหมาะที่จะนำมาใช้กับการผลิตในระดับอุตสาหกรรมเท่าใดนัก)
 

กรดมาโลนิกนี้มีหมู่เมทิลีน (-CH₂-) หนึ่งหมู่อยู่ที่ตรงกลางสายโซ่ แม้ว่าหมู่นี้จะมีความว่องไวต่ำกว่าหมู่คาร์บอกซิล แต่ก็เป็นไปได้ที่จะเปลี่ยนอะตอม H ของหมู่นี้ให้กลายเป็นอะตอมเฮไลด์ จากนั้นจึงค่อยแทนที่อะตอมเฮไลด์ด้วยหมู่อื่นอีกที (ซึ่งอาจเป็นหมู่อัลคิลก็ได้)

รูปที่ ๒ ตัวอย่างสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์กรดมาโลนิก (malonic acid) ด้วยการออกซิไดซ์ 3-hydroxy propionaldehye หรือ 3-hydroxy propionic acid
 

อะตอม C ของหมู่คาร์บอนิล (-C(O)-) มีความเป็นขั้วบวก สามารถที่จะทำปฏิกิริยากับ nucleophile เช่นอะตอม N ที่ยังมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวเหลืออยู่ได้ แต่ในกรณีของหมู่คาร์บอกซิล (HO-C(O)-) นั้น อะตอม H ก็สามารถทำปฏิกิริยากับ nucleophile ที่เป็นเบสลิวอิส (Lewis base) เช่นอะตอม N ที่ยังมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวเหลืออยู่ได้เช่นกัน ดังนั้นถ้าเราเอาหมู่เอมีน (amine - NR₁R₂R₃) มาทำปฏิกิริยากับหมู่คาร์บอกซิล อะตอม N ของตัวเอมีนเองแทนที่จะเข้าทำปฏิกิริยากับอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลโดยตรง ก็จะหันไปรับเอาโปรตอนของหมู่ -OH แทน ดังนั้นถ้าต้องการให้อะตอม N นั้นไปทำปฏิกิริยากับอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลโดยตรง ก็ต้องหาทางเปลี่ยนอะตอม H หรือหมู่ -OH ให้กลายเป็นหมู่อื่นก่อน เข่นเปลี่ยนเป็นหมู่ acyl halide หรือเอสเทอร์ เช่นถ้าเราเอากรดมาโลนิกมาปฏิกิริยาเอสเทอริฟิเคชันกับเอทานอล ก็จะได้สารประกอบเอสเทอร์ไดเอทิลมาโนเนต (diethyl malonate) และถ้านำไดเอทิลมาโลเนตนี้มาทำปฏิกิริยากับยูเรีย (urea) ก็จะได้สารประกอบที่มีชื่อว่ากรดบาร์บิทูริก (barbituric) ที่มีโครงสร้างโมเลกุลเป็นรูปหกเหลี่ยม (รูปที่ ๑)
 

ความเป็นกรดของกรดบาร์บิทูริกเกิดจากอัลฟาไฮโดรเจนอะตอมที่อยู่ระหว่างหมู่คาร์บอนิลสองหมู่ (อะตอม H สีแดงในรูปที่ ๑) ที่เป็นตัวทำให้อัลฟาไฮโดรเจนอะตอมมีความเป็นกรดเพิ่มมากขึ้นอันเป็นผลจากการเกิดเรโซแนนซ์ของอิเล็กตรอนที่ตำแหน่งนั้นเมื่อจ่าย H⁺ ออกไป กรดบาร์บิทูริกนี้เป็นโครงสร้างพื้นฐานที่ปรากฏอยู่ในยากลุ่มบาร์บิทูเรต (Barbiturate) ที่ใช้รักษาอาการชัก (Anticonvulsant) ใช้เป็นยาคลายกังวล (anxiolytics) และเป็นยากดประสาท (hypnotics) ที่นำไปสู่อาการห่วงเหงาหาวนอนและเฉื่อยชาได้ ในประเทศไทยมีการเรียกยาตระกูลนี้ว่า "เหล้าแห้ง" (เพราะทำให้ผู้ที่รับประทานเข้าไปมีอาการคล้ายคนเมาเหล้า) และถูกจัดให้เป็นยาควบคุมพิเศษเว้นแต่พวที่ถูกประกาศโดยกระทรวงสาธารณสุขว่าเป็นวัตถุที่ออกฤทธิ์ต่อจิตประสาท ความแตกต่างของยาในกลุ่มนี้อยู่ตรงที่อะตอม H สองอะตอมของหมู่ -CH₂- ถูกแทนที่ด้วยหมู่อื่น (ที่อาจเหมือนกันหรือแตกต่างกัน) แค่นั้นเอง

รูปที่ ๓ ตัวอย่างสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์กรดบาร์บิทูริก (Barbituric acid) หรืออนุพันธ์ของกรดบาร์บิทูริก

ปฏิกิริยา alpha halogenation และการสังเคราะห์ tertiary amine MO Memoir : Sunday 15 October 2560

ปฏิกิริยา halogenation ส่วนที่เป็นสายโซ่ไฮโดรคาร์บอนอิ่มตัว (การแทนที่อะตอม H ของพันธะ C-H ด้วยอะตอมฮาโลเจน) ของสารอินทรีย์นั้น ในตำราเคมีอินทรีย์จะกล่าวถึง Cl กับ Br เป็นหลัก (เพราะ F เกิดปฏิกิริยารุนแรงมากส่วน I ก็เฉื่อยมากจนไม่ทำปฏิกิริยา) แต่ปฏิกิริยาจะเกิดได้ก็ต้องมีแสงหรือความร้อนช่วย และเมื่อเกิดได้แล้วก็จะเป็นการเกิดแบบไม่เลือกเกิดเสียด้วย กล่าวคือเกิดได้กับทุกพันธะ C-H ของสายโซ่ไฮโดรคาร์บอนอิ่มตัว และยังสามารถเกิดการแทนที่ได้หลายตำแหน่งด้วย ด้วยเหตุนี้ในกรณีที่ต้องการผลิตภัณฑ์ที่มีการแทนที่ด้วยอะตอมเฮไลด์เพียงอะตอมเดียว ณ ตำแหน่งที่เฉพาะเจาะจง จึงต้องเตรียมด้วยวิธีการอื่นที่ไม่ใช่การทำปฏิกิริยากับฮาโลเจนโดยตรง
 

รูปที่ ๑ ภาพรวมของปฏิกิริยาการสังเคราะห์ α-Pyrrolidinopentiophenone

ด้วยการที่อะตอมเฮไลด์มีค่า electronegativity ที่สูงกว่าอะตอม C มาก จึงทำให้อะตอม C ตัวที่มีอะตอมเฮไลด์เกาะอยู่ (เพียงแค่ 1 หรือ 2 ตัว) มีความเป็นขั้วบวกที่เด่นชัด จนสามารถทำปฏิกิริยากับอะตอมอื่นที่มีขั้วลบหรือมีอิเล็กตรอนคู่โดยเดี่ยวได้ง่ายขึ้น ประกอบกับการที่ไอออนของเฮไลด์นั้นมีความหนาแน่นประจุที่ต่ำ (เนื่องจากมีประจุเพียงแค่ -1 และยังมีฃนาดไอออนที่ใหญ่อีก) จึงทำให้ไอออนของเฮไลด์เป็น leaving group ที่มีเสถียรภาพสูง (leaving group คือหมู่ที่ต้องหลุดออกมาจากโครงสร้างโมเลกุลเดิมเมื่อเกิดปฏิกิริยา ถ้าหากหมู่นี้มีเสถียรภาพสูง ปฏิกิริยาก็จะดำเนินไปข้างหน้าได้ดีเพราะเมื่อมันหลุดออกมาแล้วมันไม่มีแนวโน้มที่จะกลับคืนโมเลกุลเดิมของมัน) ปฏิกิริยา nucleophilic substitution อะตอมเฮไลด์ด้วย neclueophile ตัวอื่นจึงเกิดได้ง่าย

 

 

รูปที่ ๒ วิธีการสังเคราะห์ α-Pyrrolidinopentiophenone ในระดับห้องปฏิบัติการ (จากบทความเรื่อง 1-(4-Methylphenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-pentan-1-one (Pyrovalerone) analogs. A promising class of monoamine uptake inhibitors โดยPeter C. Meltzer†, David Butler, Jeffrey R. Deschamps และ Bertha K. Madras ในวารสาร J Med Chem. 2006 February 23; 49(4): 1420–1432) อันที่จริงบทความนี้มีการสังเคราะห์สารหลายหลายชนิดด้วยวิธีการพื้นฐานเดียวกัน (เปลี่ยนเฉพาะแค่สารตั้งต้นบางตัว)

แต่ก็มีบางกรณีที่พันธะ C-H บางพันธะในส่วนที่เป็นสายโซ่ไฮโดรคาร์บอนอิ่มตัวของโมเลกุลบางชนิด มีความว่องไวในการทำปฏิกิริยาสูงกว่าพันธะ C-H พันธะอื่นที่อยู่ในสายโซ่ไฮโดรคาร์บอนเดียวกัน จึงทำให้สามารถเลือกแทนที่อะตอม H ของพันธะ C-H ที่มีความว่องไวสูงกว่านั้นได้โดยที่ไม่ไปเกิดกับพันธะ C-H ตรงตำแหน่งอื่นที่มีความว่องไวต่ำกว่า และหนึ่งในตำแหน่งดังกล่าวนั้นคือตำแหน่งอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม (α-Hydrogen atom) ของอัลฟาคาร์บอนอะตอม (α-Harbon atom) ที่อยู่เคียงข้างหมู่คาร์บอนิล (carbonyl -C(O)-)
 

(ถ้าเพิ่งจะมาอ่านเจอบทความนี้แล้วยังไม่รู้ว่าอัลฟาไฮโดรเจนอะตอมและอัลฟาคาร์บอนอะตอมคืออะไร ขอแนะนำให้ย้อนไปอ่าน Memoir ปีที่ ๑๐ ฉบับที่ ๑๔๔๔ วันอาทิตย์ที่ ๒๔ กันยายน ๒๕๖๐ เรื่อง "ความเป็นกรดของอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม (α-Hyrogen atoms)" เพื่อเป็นพื้นฐานก่อนได้)
 

ตัวอย่างเช่นในกรณีของ butyl phenyl ketone (หรือ valerophenone) ในรูปที่ ๑ ถ้าเราเอามาทำปฏิกิริยากับ Br₂ โดยมีแสงหรือความร้อนเป็นตัวกระตุ้น การแทนที่อะตอม H ด้วย Br ก็จะเกิดขึ้นอย่างหลากหลาย ณ ตำแหน่งอะตอม H ใดก็ได้ในส่วนของสายโซ่หมู่อัลคิล -CH₂-CH₂-CH₂-CH₃ แต่ถ้าใช้การควบคุมอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาและใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาช่วย ก็จะสามารถเลือกแทนที่อะตอม H เฉพาะตรงตำแหน่งอัลฟาไฮโดรเจนอะตอมได้ ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นที่ตำแหน่งนี้เรียกว่า alpha halogenation ที่เกิดได้ด้วยการใช้กรดหรือเบสที่มีความแรงที่เหมาะสมเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ผลิตภัณฑ์ที่ได้เรียกว่าอัลฟาฮาโลคีโตน (α-halo ketone) การใช้กรดกับเบสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยามีกลไกการเกิดที่ต่างกัน แต่ได้ผลิตภัณฑ์สุดท้ายเดียวกัน ตัวอย่างของวิธีการดังกล่าวแสดงไว้ใน General Procedure B ในรูปที่ ๒
 

การทำปฏิกิริยาตาม General Procedure B ในรูปที่ ๒ นั้นใช้ AlCl₃ (สารนี้เป็นกรดลิวอิสตรง Al³⁺) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา อุณหภูมิเริ่มต้นการทำปฏิกิริยาอยู่ที่อุณหภูมิของอ่างน้ำแข็ง (ก็ที่ 0ºC) เพื่อที่จะลดโอกาสการเกิดการแทนที่ที่อะตอม H ที่ไม่ใช่อัลฟาไฮโดรเจนอะตอม จึงมีการแบ่งการเติม Br₂ ออกเป็นสองส่วน ส่วนแรก 10% เติมลงไปทั้งหมดทันที (คงเพื่อเป็นการทดสอบว่าปฏิกิริยาเกิดที่ 0ºC ได้หรือไม่ ถ้าพบว่าปฏิกิริยามันไม่เกิด ก็ค่อย ๆ เพิ่มอุณหภูมิให้สูงขึ้น) หลังจากผ่านไป 10 นาทีจึงค่อย ๆ เติม Br₂ ส่วนที่เหลือ (อีก 90%) ด้วยการค่อย ๆ หยดลงไปในช่วงเวลา 5 นาที

รูปที่ ๓ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ α-Pyrrolidinopentiophenone พึงสังเกตข้อความในกรอบสี่เหลี่ยมสีแดง ที่ระบุสรรพคุณของสารดังกล่าวเอาไว้ว่าเป็นสารกระตุ้นระบบประสาทส่วนกลางที่ดี โดยไม่มีผลข้างเคียงที่ไม่ต้องการเช่นการกระตุ้นระบบไหลเวียนโลหิตหรือไปกดการทำงานของระบบดังกล่าว (แต่ไม่ได้แปลว่าไม่มีผลข้างเคียงใด ๆ กับระบบอื่นของร่างกายเลยนะ)

อัลฟาโบรโมคีโตนที่ได้จากการเติม Br จะมีตำแหน่งอะตอม C ที่มีความเป็นขั้วบวกอยู่สองตำแหน่งด้วยกันและอยู่เคียงข้างกัน คืออะตอม C ของหมู่คาร์บอนิล และอะตอม C ที่มีอะตอม Br เกาะอยู่ อะตอม C ทั้งสองตัวนี้สามารถทำปฏิกิริยากับ nucleophile ได้ ดังนั้นถ้ามี nucleophil เช่น amine (NHR₁R₂) เข้ามาทำปฏิกิริยา จึงมีโอกาสเกิดปฏิกิริยาได้กับอะตอม C ทั้งสอง (แต่ในกรณีของ butyl phenyl ketone นี้ การเข้าที่ตำแหน่งอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลน่าจะยากกว่าเพราะมีหมู่ phenyl ที่มีขนาดใหญ่อยู่เคียงข้างที่เรียกกว่า steric hindrance effect และถ้า amine มีขนาดโมเลกุลใหญ่ด้วย การแทนที่ที่ตำแหน่งอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิลก็จะยากขึ้นไป) ตัวอย่างการทำปฏิกิริยาแทนที่อะตอม Br ด้วยหมู่เอมีนแสดงไว้ใน General Procedure C ในรูปที่ ๒
 

ในกรณีที่ amine คือ pyrrolidine ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ α-Pyrrolidinopentiophenone (ในบทความเรียกว่า 2-Pyrrolidin-1-yl-1-phenylpentan-1-one (4d)) การเตรียมด้วยการใช้ General procedure B และ C ตามรูปที่ ๒ ให้ผลได้ (yield) เพียง 51% (ไม่รู้ว่าเป็นเพราะปฏิกิริยาเกิดไม่สมบูรณ์หรือมีผลิตภัณฑ์อื่นร่วม) สารตัวนี้ใน wikipedia กล่าวว่ามีการนำไปใช้เป็นส่วนผสมใน recreational drug ที่เรียกว่า "Flakka" ที่เพิ่งจะเป็นข่าวเมื่อเร็ว ๆ นี้ในบ้านเราในชื่อ "ยาซอมบี้" สารตัวนี้ไม่ใช่สารใหม่ มีการสังเคราะห์และศึกษากันมานานกว่า ๕๐ ปีแล้ว

รูปที่ ๔ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาอีกฉบับหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ α-Pyrrolidinopentiophenone

ความเป็นกรดของอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม (alpha-Hydrogen atoms) MO Memoir : Sunday 24 September 2560

ในการเกิดปฏิกิริยาที่โมเลกุลหนึ่งจำเป็นต้องมีการสูญเสียอะตอม (เช่น H หรือเฮไลด์) หรือกลุ่มอะตอม (เช่น -OH) ของตัวมันเองออกไป เพื่อที่จะสามารถสร้างพันธะกับอีกโมเลกุลหนึ่งที่เข้ามาทำปฏิกิริยาได้นั้น โอกาสเกิดปฏิกิริยาจะมีมากน้อยเพียงใดขึ้นอยู่กับว่าโครงสร้างส่วนที่เหลือของโมเลกุลหลังจากที่ได้สูญเสียอะตอมหรือกลุ่มอะตอมออกไปแล้วนั้น มีเสถียรภาพมากน้อยเพียงใด ถ้ามันมีเสถียรภาพมากพอ มันก็จะมีเวลานานพอที่จะทำปฏิกิริยากับอีกโมเลกุลหนึ่ง
 

การสูญเสียอะตอมหรือกลุ่มอะตอมออกไปทำให้โมเลกุลนั้นกลายเป็น ไอออนบวก (เกิดตำแหน่งที่ขาดอิเล็กตรอนเช่นการเกิด carbocation) ไอออนลบ หรืออนุมูลอิสระ (เกิดตำแหน่งที่มีอิเล็กตรอนหนาแน่นสูง) ซึ่งขึ้นอยู่กับชนิดของสารและการทำปฏิกิริยา เสถียรภาพของสารมัธยันต์ (intermediate) ที่เกิดขึ้นนั้นขึ้นอยู่กับความสามารถในการจัดการกับอะตอมตรงตำแหน่งที่ขาดอิเล็กตรอน/มีอิเล็กตรอนหนาแน่นนั้นอย่างไร ถ้าส่วนที่เหลือของโมเลกุลสามารถลดทอนการขาดอิเล็กตรอนหรือช่วยกระจายอิเล็กตรอนส่วนเกินนั้นไม่ให้อยู่หนาแน่น ณ ตำแหน่งใดตำแหน่งหนึ่งได้ สารมัธยันต์ที่เกิดขึ้นก็จะมีเสถียรภาพ การลดทอนหรือช่วยกระจายความหนาแน่นประจุอาจทำได้ด้วยการเกิด resonance กับโครงสร้างส่วนที่เหลือ (เช่นกรณีของหมู่คาร์บอกซิล -COOH) การที่มีอะตอมอื่นจ่ายอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวมาให้ (เช่นกรณีของหมู่ที่เป็น ring activationg group ในปฏิกิริยา electrophilic substitution ของวงแหวนเบนซีน) หรือมีอะตอมที่ช่วยดึงเอาอิเล็กตรอนออกจากบริเวณดังกล่าว (เช่นผลของอะตอมฮาโลเจนที่ทำให้ความเป็นกรดของแอลกอฮอล์และกรดอินทรีย์สูงขึ้น)

เกณฑ์การเรียกชื่อตำแหน่งอะตอมในโมเลกุลด้วยการใช้อักษรกรีกก็เป็นข้อตกลงหนึ่งที่ใช้กันทั่วไปในเคมีอินทรีย์ ในการเรียนกชื่อนี้จะใช้ตำแหน่งหมู่ฟังก์ชันที่มีความสำคัญมากที่สุดเป็นหลัก ตำแหน่งที่อยู่เคียงข้างหมู่ฟังก์ชันดังกล่าวจะเรียกว่าเป็นตำแหน่ง อัลฟา (α) และตำแหน่งถัดไปเรียกว่าเป็นตำแหน่งเบต้า (β) แต่ถ้าเป็นการนับจากอะตอมตัวที่อยู่ทางด้านไกลสุดจากตำแหน่งหมู่ฟังก์ชันจะใช้อักษรโอเมก้า (ω) แล้วใช้ตัวเลขกำกับว่าถ้านับจากด้านไกลสุดนั้นจะเป็นอะตอมตัวที่เท่าใด ดังเช่นตัวอย่างของกรดไขมันไม่อิ่มตัวที่แสดงในรูปที่ ๑ ข้างล่าง

รูปที่ ๑ การเรียกชื่อตำแหน่งอะตอมคาร์บอนจะอาศัยลำดับความสำคัญของหมู่ฟังก์ชันเป็นหลัก ดังเช่นกรดไขมันไม่อิ่มตัวในรูปจะมีหมู่ฟังก์ชันสองหมู่คือหมู่คาร์บอกซิล (-COOH) และพันธะคู่ C=C แต่เนื่องจากหมู่คาร์บอกซิลมีลำดับความสำคัญสูงกว่าจึงใช้ตำแหน่งหมู่คาร์บอกซิลเป็นหลัก อะตอม C ตัวที่เกาะอยู่กับอะตอม C ของหมู่คาร์บอกซิลเรียกว่า อัลฟาคาร์บอนอะตอม (α-carbon atom) และอะตอมไฮโดรเจนที่เกาะอยู่กับอัลฟาคาร์บอนอะตอมนี้ก็จะเรียกว่าอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม (α-hydrogen atom) ที่อาจมีได้ถึง 3 ตัว แต่ถ้านับจากทางปลายโซ่เข้ามา จะให้อะตอม C ตัวที่อยู่ตรงปลายโซ่เป็นตำแหน่ง ω-1 ตัวถัดมาก็จะเป็นตัวที่ 2, 3. ... ไล่ไปเรื่อย ๆ อย่างเช่นกรดไขมันไม่อิ่มตัว ω-3 ก็จะหมายถึงกรดไขมันที่มีพันธะ C=C ตรงตำแหน่งอะตอม C ตัวที่ 3 เมื่อนับจากปลายสายโซ่เข้ามา (หรือพันธะ C=C เชื่อมระหว่างอะตอม C ตัวที่ 3 และ 4) ในทำนองเดียวกันกรดไขมันไม่อิ่มตัว ω-6 ก็จะหมายถึงกรดไขมันที่มีพันธะ C=C ตรงตำแหน่งอะตอม C ตัวที่ 6 เมื่อนับจากปลายสายโซ่เข้ามา
  

ในหลายโครงสร้าง อัลฟาไฮโดรเจนอะตอม (คืออะตอมไฮโดรเจนที่เกาะอยู่กับอัลฟาคาร์บอนอะตอม) มีคุณสมบัติที่เป็นกรด กล่าวคือถ้ามีเบสที่แรงพอก็จะสามารถดึงอัลฟาไฮโดรเจนอะตอมออกมาในรูปของ H⁺ ได้ ส่วนที่ว่าจะเป็นกรดที่แรงแค่ไหนนั้นก็ขึ้นอยู่กับว่าโมเลกุลส่วนที่เหลือมีวิธีการจัดการกับอิเล็กตรอนส่วนเกินที่หลงเหลืออยู่จากการสูญเสีย H⁺ นั้นอย่างไร ถ้าหากโมเลกุลส่วนที่เหลือสามารถทำให้อิเล็กตรอนตัวนั้น (ที่เกิดจากการสูญเสีย H⁺) เกิดการเคลื่อนย้ายตำแหน่งกระจายตัวไปยังส่วนอื่นของโมเลกุลได้ (ไม่ว่าจะเป็นการเกิด resonance หรือมีอะตอมที่มีความสามารถในการดึงอิเล็กตรอนสูงอยู่ใกล้เคียง) ความหนาแน่นประจุตรงตำแหน่งอะตอมที่สูญเสีย H⁺ ออกไปก็จะลดลง โครงสร้างโมเลกุลส่วนที่เหลือก็จะมีเสถียรภาพที่สูงขึ้น กล่าวอีกนัยหนึ่งก็คือมีความเป็นกรดที่แรงขึ้น ตัวอย่างที่เห็นได้ชัดของเรื่องนี้ก็คือความเป็นกรดของหมู่คาร์บอกซิลในกรณีของกรดอินทรีย์ และหมู่ไฮดรอกซิลในกรณีของแอลกอฮอล์

รูปที่ ๒ ค่า pKa (คือค่า -log[Ka] ดังนั้นค่า pKa ที่ต่ำจึงหมายถึงความเป็นกรดที่สูง ดังนั้นค่า pKa ที่ต่างกัน 1 หน่วยจะมีความแรงของกรดที่แตกต่างกัน 10 เท่า) ของการแตกตัวของอัลฟาไฮโดรเจนอะตอม (ที่ระบายสีเหลืองเอาไว้) ของสารอินทรีย์บางตัว (รูปภาพจาก http://wps.prenhall.com/wps/media/objects/724/741576/chapter_19.html)

ตัวอย่างเช่นในรูปที่ ๒ อัลฟาไฮโดรเจนอะตอมของไดไนโตรมีเทน (dinitromethane O₂N-CH₂-NO₂ ตัวที่อยู่มุมล่างขวาสุดของตาราง ที่มีค่า pKa = 3.6) มึความเป็นกรดที่สูงเป็นเพราะอะตอม N นั้น (ไม่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวเหลืออยู่) ช่วยดึงเอาอิเล็กตรอนที่เกิดจากการสูญเสีย H⁺ ออกจากอัลฟาคาร์บอนอะตอม ในขณะที่อะซีโตไนไตรล์ (acetonitrile H₃C-CN ที่มีค่า pKa = 25) มีความเป็นกรดที่ต่ำกว่ามากเพราะอะตอม N ยังมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวเหลืออยู่ ในกรณีของอะเซทัลดีไฮด์ (acetaldehyde H₃C-C(O)H) ที่มีค่า pKa = 17 ที่แสดงความเป็นกรดที่สูงกว่าอะซีโทน (acetone H₃C-C(O)-CH₃) ที่มีค่า pKa 20 เป็นเพราะอะตอม C ของหมู่คาร์บอนิล (carbonyl -C(O)-) ของอัลดีไฮด์มีความเป็นบวกที่สูงกว่าของคีโตน (เพราะในกรณีของอัลดีไฮดล์อะตอม C ตัวนี้มีหมู่อัลคิลที่สามารถดึงอิเล็กตรอนเข้ามาชดเชยได้เพียงแค่หมู่เดียว)
 

"Active methylene" หมายถึงหมู่ -CH₂- ที่มีหมู่คาร์บอนิลสองหมู่ขนาบข้าง ในกรณีนี้อะตอม H ของหมู่ active methylene จะมีความเป็นกรดที่แรงขึ้นไปอีกเมื่อเทียบกับตัวที่มีหมู่คาร์บอนนิลอยู่เคียงข้างเพียงตัวเดียว เช่นอะเซทิลอะซีโทน (acetylacetone H₃C-C(O)-CH₂-C(O)-CH₃) ที่หมู่ -CH₂- ที่มีหมู่คาร์บอนิลขนาบข้างทั้งสองด้านนั้นมีค่า pKa = 8.9 แสดงให้เห็นถึงความเป็นกรดที่แรงกว่าหมู่ -CH₃ ของอะซีโทนมาก

Memoir ฉบับนี้เป็นการปูพื้นฐานสำหรับเรื่องปฏิกิริยา aldol condensation ที่จะเขียนเป็นเรื่องถัดไป (ทั้ง ๆ ที่อันที่จริงผมเขียนเรื่องเกี่ยวกับ aldol condensation ไปหลายเรื่องแล้ว) และสำหรับผู้ที่เพิ่งจะได้เห็นบทความฉบับนี้ ขอแนะนำให้อ่านบทความด้านล่างของ blog นี้ประกอบด้วย เพื่อที่จะได้ภาพพื้นฐานเรื่องความมีเสถียรภาพของโครงสร้างโมเลกุลชัดเจนขึ้น

ปีที่ ๕ ฉบับที่ ๕๒๓ วันจันทร์ที่ ๒๒ ตุลาคม ๒๕๕๕ เรื่อง "Carbocation - การเกิดและเสถียรภาพ"

ปีที่ ๕ ฉบับที่ ๕๓๓ วันเสาร์ที่ ๑๐ พฤศจิกายน ๒๕๕๕ เรื่อง "Carbocation - การทำปฏิกิริยา"

ปีที่ ๕ ฉบับที่ ๕๓๙ วันเสาร์ที่ ๒๔ พฤศจิกายน ๒๕๕๕ เรื่อง "Carbocation - การจำแนกประเภท-เสถียรภาพ"

ปีที่ ๗ ฉบับที่ ๙๖๖ วันศุกร์ที่ ๓ เมษายน ๒๕๕๘ เรื่อง "เสถียรภาพอนุมูลอิสระ (๑)"

ปีที่ ๗ ฉบับที่ ๙๖๗ วันอาทิตย์ที่ ๕ เมษายน ๒๕๕๘ เรื่อง "เสถียรภาพอนุมูลอิสระ (๒)"

ปีที่ ๗ ฉบับที่ ๙๖๘ วันอังคารที่ ๗ เมษายน ๒๕๕๘ เรื่อง "เสถียรภาพอนุมูลอิสระ (๓)"

ปีที่ ๘ ฉบับที่ ๑๑๙๔ วันอังคารที่ ๒๘ มิถุนายน ๒๕๕๙ เรื่อง "ความเป็นกรดของหมู่ไฮดรอกซิล (Hydroxyl group) ตอนที่ ๑"

ปีที่ ๘ ฉบับที่ ๑๑๙๗ วันเสาร์ที่ ๒ กรกฏาคม ๒๕๕๙ เรื่อง "ความเป็นกรดของหมู่ไฮดรอกซิล (Hydroxyl group) ตอนที่ ๒"