ปฏิกิริยา Electrophilic substitution ของ m-Xylene MO Memoir : Saturday 31 December 2565

ในเรื่องการแทนที่อะตอม H ตัวที่ 2 ของวงแหวนเบนซีนนั้น ตำราเคมีอินทรีย์ต่างกล่าวไว้ว่า ถ้าหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่เป็นหมู่ที่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวน การแทนที่ครั้งที่ 2 จะเกิดที่ตำแหน่ง ortho (o-) หรือ para (p-) เป็นหลัก ส่วนที่ว่าการแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดได้ง่ายกว่าหรือยากกว่า (เมื่อเทียบกับการแทนที่อะตอม H ตัวแรก) ก็ขึ้นอยู่กับว่าผลของการดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนและจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนของหมู่แรก ผลอันไหนแรงกว่ากัน เช่นหมู่ -NH₂ และ -OH ที่อะตอม N และ O ต่างมีค่า electronegativity สูงกว่าของอะตอม C แต่ผลของการจ่ายอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวนั้นแรงกว่า จึงทำให้มันต่างเป็นหมู่ที่ทำให้การแทนที่ครั้งถัดไปเกิดได้ง่ายขึ้น (เป็น ring activating group) แต่ถ้าเป็นธาตุฮาโลเจนเช่น Cl และ Br ผลของการดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนนั้นจะแรงกว่า จึงทำให้การแทนที่ครั้งถัดไปเกิดได้ยากขึ้น (เป็น ring deactivating group) ในกรณีของหมู่ alkyl นั้น มันไม่มีความสามารถในการดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน แต่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนได้ มันจึงเป็น ring activating group ที่ทำให้การแทนที่ครั้งที่สองเกิดที่ตำแหน่ง o- และ p- เป็นหลัก

ส่วนการแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดที่ตำแหน่ง o- หรือ p- มากกว่ากันนั้น ขึ้นอยู่กับขนาดและรูปร่างของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่และหมู่ที่สองที่จะเติมเข้ามา ถ้าทั้งสองหมู่มีขนาดเล็ก การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดที่ตำแหน่ง o- มากกว่า p- (เพราะตำแหน่ง o- มี 2 ตำแหน่ง) แต่ถ้าทั้งสองหมู่มีขนาดใหญ่และ/หรือมีกิ่งก้าน (โดยเฉพาะตรงอะตอมที่เกาะเข้ากับวงแหวน) การแทนที่ครั้งที่สองอาจเกิดที่ตำแหน่ง p- อย่างเดียวโดยไม่เกิดที่ตำแหน่ง o- เลยก็ได้ เพราะหมู่ที่สองจะไม่สามารถเข้าไปหาอะตอม C ของวงแหวนตัวที่อยู่เคียงข้างอะตอม C ตัวที่มีหมู่แรกเกาะอยู่ (เรียกว่า steric hindrance effect)

รูปที่ ๑ ปฏิกิริยา nitration (แถวบน) และ sulphonation ของ m-xylene ทั้งสองปฏิกิริยานี้จะได้ 1,2,3 isomer และ 1,3,4 isomer เป็นหลัก โดยแทบจะไม่เกิด 1,2,5 isomer เลย (อะตอม C ตัวที่ 1 คือตัวด้านบนที่มีหมู่ -CH₂ เกาะอยู่ ตัวถัดไปนับในทิศทางตามเข็มนาฬิกา)

ถ้าเป็นการแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ความว่องไวในการแทนที่ (เมื่อเทียบกับครั้งที่สอง) และตำแหน่งที่จะเข้าแทนที่จะขึ้นอยู่กับสองหมู่แรกที่มาเกาะนั้นส่งผลอย่างไร ถ้าส่งผลในทิศทางเดียวกันการพิจารณาก็จะง่ายหน่อย แต่ถ้าส่งผลในทิศทางหักล้างกัน ก็ต้องไปดูว่าหมู่ไหนมีความแรงมากกว่ากัน ในกรณีของ m-xylene (หรือ 1,3-dimethylbenzene) หมู่ -CH₃ เป็น ring activating group จึงทำให้การแทนที่ครั้งที่สามเกิดได้ง่ายขึ้น เวลาทำปฏิกิริยา nitration หรือ sulphonation ผลิตภัณฑ์ที่ได้จึงเป็น 1,2,3 isomer และ 1,3,4 isomer โดยไม่มี 1,3,5 isomer

ในปฏิกิริยา nitration นั้น สารที่เข้าทำปฏิกิริยาคือ nitronium ion [NO₂]⁺ ที่เกิดจากปฏิกิริยาระหว่าง H₂SO₄ เข้มข้นกับ HNO₃ เข้มข้น ส่วนปฏิกิริยา sulphonation นั้น สารที่เข้าทำปฏิกิริยาคือ SO₃ ที่อาจเป็นแก๊ส SO₃ ละลายอยู่ในกรดกำมะถันเข้มข้น (สารละลายนี้เรียกว่า oleum หรือ H₂SO₄.SO₃) หรือ SO₃ ที่เกิดจากการสลายตัวของกรดกำมะถันเมื่ออุณหภูมิสูงพอ ปรกติอะตอม N ก็มีค่า electronegativity สูงกว่าอะตอม C อยู่แล้ว พอมีอะตอม O มาเกาะอีก 2 อะตอมก็เลยทำให้มันมีความสามารถในการดึงอิเล็กตรอนแรงขึ้นไปอีก ส่วนอะตอม S มีค่า electronegativity สูงกว่าอะตอม C ไม่มาก แต่ด้วยการที่มันมีอะตอม O มาเกาะถึง 3 อะตอม ก็เลยทำให้มันมีความสามารถในการดึงอิเล็กตรอนสูงพอที่จะไปดึง pi electron ของวงแหวนเบนซีนมาสร้างพันธะได้

รูปที่ ๒ ผลการทดลองจากวารสาร Industrial and Engineering Chemistry, Vol. 46, No. 4 หน้า 728 ปีค.ศ. 1954

ในกรณีของปฏิกิริยา nitration และ sulphonation ของ m-xylene นั้น พบว่าการแทนที่ครั้งที่ 3 จะเข้าที่ตำแหน่ง 2 (เกิดเป็น 1,2,3 isomer) หรือตำแหน่ง 4 (เกิดเป็น 1,2,4 isomer) โดยไม่เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง 5 (ที่ทำให้เกิด 1,3,5 isomer) (รูปที่ ๑-๓) หรือเกิดน้อยมาก (รูปที่ ๔) โดยตำแหน่ง 2 นั้นเป็นตำแหน่ง o- เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ทั้งสอง ส่วนตำแหน่ง 4 นั้นเป็นตำแหน่ง o- เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ที่ตำแหน่ง 1 และตำแหน่ง p- เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ที่ตำแหน่ง 4 ซึ่งเห็นได้ว่าไม่มีความขัดแย้งเรื่องตำแหน่งที่เข้าแทนที่ 

รูปที่ ๓ ปฏิกิริยาการสังเคราะห์ aromatic monosulfonic acid จะเห็นว่าในกรณีของ m-xylene นั้นไม่เกิด 1,3,5 isomer (คือเกิดเฉพาะ 1,3-xylene-2-sulfonic acid และ 1,3-xylene-4-sulfonic acid) ในที่นี้ 1,2-xylene คือ o-xylene, 1,3-xylene คือ m-xylene และ 1,4-xylene คือ p-xylene

รูปที่ ๔ บทความนี้เป็นปฏิกิริยา sulfonation ของ m-xylene ด้วยกรดกำมะถัน มีการตรวจพบการเกิด 1,3,5 isomer เล็กน้อย ซึ่งในทางปฏิบัตินั้นก็มึความเป็นไปได้ ถ้าหากอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาสูงเพียงพอ

ปฏิกิริยา alkylation หรือการเติมหมู่ alkyl ไปที่วงแหวนเบนซีนนั้นจะยุ่งยากกว่า เพราะต้องหาทางทำให้อะตอม C ของหมู่ alkyl ที่จะไปเกาะกับวงแหวนนั้นมีความเป็น (+) มากพอที่จะไปดึงอิเล็กตรอนของวงแหวนมาสร้างพันธะได้

โดยปรกติอะตอม C ที่มีอะตอมฮาโลเจน (เช่น Cl) เกาะอยู่ 1 อะตอม ก็มีความเป็น (+) มากพอที่จะไปดึงอิเล็กตรอนจากหมู่ที่มีอิเล็กตรอนมากได้หลายหมู่ (เช่นพันธะคู่ C=C) แต่ความเป็น (+) ก็ยังไม่แรงพอที่จะไปดึง pi electron ของวงแหวนเบนซีน แต่ถ้าทำให้เกิดเป็น carbocation ได้ (เช่นโดยการดึงอะตอมฮาโลเจนออกมาในรูปของ X^- หรือหมู่ -OH ออกมาในรูปของ OH^- หรือด้วยการเติม H⁺ เข้าไปที่พันธะคู่ C=C) carbocation ที่เกิดขึ้นก็สามารถไปดึงเอา pi electron ของวงแหวนเบนซีนมาสร้างพันธะได้

รูปที่ ๕ ตัวอย่างบทความที่กล่าวถึงการเข้าแทนที่ที่ตำแหน่งที่ไม่ปรกติ (คือเป็นตำแหน่ง m- เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ทั้งสองหมู่ของ m-xylene)

แต่ที่แปลกก็คือ ในกรณีของปฏิกิริยา alkylation นั้น มีการตรวจพบการเกิด 1,3,5 isomer มาก (คือหมู่ alkyl เข้าแทนที่ที่ตำแหน่ง m- เมื่อเทียบกับหมู่ -CH₃ ที่เกาะอยู่ก่อนหน้า) หรือในบางกรณีนั้นพบว่าผลิตภัณฑ์ส่วนใหญ่ที่เกิดจะเป็น 1,3,5 isomer แทนที่จะเป็น 1,2,3 isomer หรือ 1,3,4 isomer (ดังตัวอย่างที่นำมาแสดงในรูปที่ ๕) คำอธิบายหนึ่งที่มีการนำมาอธิบายคือ steric hindrance effect ที่เกิดจากรูปร่างโมเลกุลของหมู่ alkyl แต่คำอธิบายนี้ก็ไม่ตอบคำถามว่าทำไมหมู่ alkyl เดียวกัน จึงเข้าที่ตำแหน่งแตกต่างกันได้ ด้วยการปรับแต่งส่วนผสมตัวเร่งปฏิกิริยาที่ใช้

สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่นำมาแสดงในรูปที่ ๖ ให้ข้อมูลที่น่าสนใจ ในเอกสารนี้เป็นปฏิกิริยาการเติมโพรพิลีน (H₃C-CH=CH₂ หรือโพรพีน) ให้กับ m-xylene โดยใช้ AlCl₃ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา (AlCl₃ เป็น Lewis acid ที่แรงตัวหนึ่ง สภาพปรกติจะเป็นของแข็งที่ละลายน้ำได้) ที่น่าสนใจก็คือเอกสารนี้รายงานว่า ในกรณีที่ใช้ AlCl₃ ที่เป็นของแข็ง ผลิตภัณฑ์ที่ได้จะเป็น 1,3,5 isomer เกือบทั้งหมด (ตรง Test No. 1 ของ Table I ในรูปที่ ๖) ซึ่งเป็นตำแหน่ง m- ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ขัดแย้งเมื่อเทียบหมู่ -CH₃ ทั้งสองหมู่ที่มีอยู่เดิม แต่พอมีการเติมน้ำเข้าไปมากขึ้น การเกิด 1,3,5 isomer จะลดลง และเกิด 1,3,4 isomer เป็นหลักแทน ซึ่งเป็นการแทนที่ที่ไม่ขัดแย้งกับตำแหน่งหมู่ -CH₃ ทั้งสองหมู่ที่มีอยู่เดิม สาเหตุหนึ่งที่น่าจะเป็นไปได้ที่ทำให้ได้ผลออกมาแตกต่างกันคือรูปร่างของ carbocation ที่เกิดขึ้นนั้นไม่เหมือนกัน

รูปที่ ๖ สิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเกี่ยวกับปฏิกิริยาการเติมหมู่ isopropyl ให้กับ m-xylene การทำปฏิกิริยาใช้การปั่นกวน m-xylene กับ AlCl₃ ก่อน (โดยอาจมีน้ำร่วม) จากนั้นถึงค่อยเติมโพรพิลีนลงไป ในเอกสารนี้นับอะตอม C ตัวที่มีหมู่ isopropyl เกาะเป็นตัวที่ 1 ดังนั้นถ้าเรียกชื่อแบบเดียวกับเอกสารในรูปที่ ๔ สาร 1,2,4-isopropyl xylene ในเอกสารนี้ก็จะเป็น 1,3-xylene-4-isopropyl ตามการเรียกชื่อของเอกสารในรูปที่ ๔)

ในสภาวะที่ไม่มีน้ำนั้น โพรพิลีนควรจะเกิดเป็น isopropyl carbocation ที่เกาะ (หรือถูกดูดซับ) อยู่บนผิว AlCl₃ ที่เป็นของแข็ง แต่ในสภาวะที่มีน้ำนั้น โพรพิลีนจะเกิดเป็น isopropyl carbocation อิสระ (H₃C-CH⁺-CH₃) ก่อนเข้าทำปฏิกิริยากับ m-xylene โดย isopropyl carbocation ที่เกาะบนพื้นผิวของแข็งจะมีข้อจำกัดในการเข้าถึงมากกว่า เพราะมีพื้นผิวของแข็งบดบังไว้ด้านหนึ่ง (รูปที่ ๗)

รูปที่ ๗ isopropyl carbocation (ซ้าย) เมื่อเกาะบน AlCl₃ และ (ขวา) เมื่ออยู่อย่างอิสระในสารละลาย

ผลของอุณหภูมิต่อการแทนที่ตำแหน่งที่ 2 บนวงแหวนเบนซีน MO Memoir : Thursday 30 September 2564

การเกิดปฏิกิริยาเคมีนั้นจำเป็นที่สารตั้งต้นต้องมีสูงถึงพลังงานระดับหนึ่งก่อนที่จะทำให้เกิดการแตกพันธะได้ (ไม่ว่าจะเป็นการแตกพันธะของตัวเอง หรือเป็นผลจากการชนของโมเลกุลอื่น) โดยแต่ละปฏิกิริยานั้นมีความต้องการอุณหภูมิขั้นต่ำ (ที่สามารถทำให้ปฏิกิริยาเกิดได้นั้น) แตกต่างกันไป และถ้าเราต้องการเพิ่มอัตราการเกิดปฏิกิริยาให้สูงขึ้นก็ทำได้ด้วยการเพิ่มอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาให้สูงขึ้น แต่การเพิ่มอุณหภูมิให้สูงขึ้นก็อาจทำให้ปฏิกิริยาที่ต้องการพลังงานกระตุ้นที่สูงกว่านั้นเกิดร่วมกับปฏิกิริยาที่ต้องการ (ที่ต้องการพลังงานกระตุ้นที่ต่ำกว่า) ก็ได้

รูปที่ ๑-๓ นำมาจาก https://wps.prenhall.com/wps/media/objects/340/348272/wade_ch17.html เป็นภาพแสดงการเปลี่ยนแปลงพลังงานและการดำเนินไปข้างหน้าของปฏิกิริยา (reaction coordinate) ของปฏิกิริยา nitration ของวงแหวนเบนซีน โดยเป็นการเปรียบเทียบระหว่างกรณีของเบนซีน และเบนซีนที่มีหมู่แทนที่แล้ว 1 หมู่ โดยหมู่แรกที่มาเกาะนั้นเป็นหมู่ที่จ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้หรือเป็นหมู่ที่ไม่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้

รูปที่ ๑ เป็นการเปรียบเทียบระหว่างกรณีของเบนซีนและโทลูอีน หมู่อัลคิลเป็นหมู่ที่ไม่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนแต่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้ ดังนั้นโทลูอีนจึงมีความว่องไวในการทำปฏิกิริยา nitration สูงกว่าเบนซีน หรือกล่าวอีกนัยหนึ่งคือใช้พลังงานกระตุ้นต่ำกว่า โดยการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho (1,2-) และ para (1,4-) นั้นต้องการพลังงานกระตุ้นที่ต่ำกว่าการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta (1,3-) ดังนั้นถ้าใช้อุณหภูมิการทำปฏิกิริยาที่ไม่สูงเกินไปก็จะได้ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho และ para เป็นหลัก แต่ถ้าทำการเร่งอัตราการเกิดปฏิกิริยาด้วยการเพิ่มอุณหภูมิก็จะทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta เพิ่มมากขึ้น

รูปที่ ๑ การเปลี่ยนแปลงพลังงานของปฏิกิริยา nitration ของเบนซีนเทียบกับโทลูอีน (toluene)

รูปที่ ๒ เป็นการเปรียบเทียบระหว่างกรณีของเบนซีนและคลอโรเบนซีน อะตอม Cl นั้นมีค่า electronegativity (En) สูงกว่าอะตอม C จึงเป็นฝ่ายดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน แต่ในขณะเดียวกันก็มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวที่สามารถจ่ายให้กับวงแหวนได้เวลาที่มีหมู่ที่สองเข้ามาดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน สองปัจจัยนี้ขัดแย้งกัน แต่ด้วยการที่ผลของการดึงอิเล็กตรอนออกนั้นสูงกว่าผลของการจ่ายคู่อิเล็กตรอน จึงทำให้คลอโรเบนซีนมีความว่องไวในการแทนที่อะตอม H ด้วยหมู่อื่นนั้นต่ำกว่าเบนซีน ดังนั้นการทำปฏิกิริยา nitration ของคลอโรเบนซีนจึงต้องการอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับกรณีของเบนซีน ส่วนการแทนที่ตำแหน่งที่สองเกิดจะที่ตำแหน่งใดเป็นหลักนั้นขึ้นอยู่กับว่าใช้อุณหภูมิเท่าใด ถ้าใช้อุณหภูมิไม่สูงมากเกินไปก็จะได้ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho และ para เป็นหลัก แต่ถ้าใช้อุณหภูมิที่สูงขึ้นไปอีก สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ก็จะเพิ่มมากขึ้น

รูปที่ ๒ การเปลี่ยนแปลงพลังงานของปฏิกิริยา nitration ของเบนซีนเทียบกับคลอโรเบนซีน (chlorobenzene)

รูปที่ ๓ เป็นการเปรียบเทียบระหว่างกรณีของเบนซีนและไนโตรเบนซีน อะตอม N ของหมู่ -NO₂ นั้นไม่มีคู่อิเล็กตรอนเหลือที่จะจ่ายให้กับวงแหวน จึงเป็นหมู่ที่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนเพียงอย่างเดียว และดึงแรงด้วย จึงทำให้การแทนที่อะตอม H ตัวที่สองของไนโตรเบนซีนทำได้ยากขึ้นมาก โดยการแทนที่ครั้งที่สองที่ตำแหน่ง meta นั้นจะง่ายกว่าการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho หรือ para ดังนั้นถ้าต้องการผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta เป็นหลักก็ต้องใช้อุณหภูมิการทำปฏิกิริยาที่ไม่สูงเกินไป เพราะถ้าสูงมากเกินไปก็จะได้ผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่นำแหน่ง ortho และ para มากขึ้น (หมายเหตุ : อะตอม N และ O มีค่า Electronegativity สูงกว่าอะตอม C จึงดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนได้ แต่ถ้าอะตอม N และ O นี้ยังมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวเหลืออยู่ (เช่น -OH, -NH₂) มันก็สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้ และด้วยการที่ผลการจ่ายอิเล็กตรอนนั้นสูงกว่าการดึงอิเล็กตรอนออก จึงทำให้หมู่เหล่านี้เป็น ring acitvating group)

ตำราเคมีอินทรีย์มักจะกล่าวในทำนองว่าหมู่นั้นหมู่นี้เป็น ortho/para directing group หรือ meta directing group จึงทำให้ผู้เรียนหลงคิดได้ว่าถ้าหมู่แรกที่มาเกาะเป็นหมู่นี้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดที่ตำแหน่งเหล่านี้เท่านั้น ไม่สามารถเกิดที่ตำแหน่งอื่นได้ ทั้ง ๆ ที่ในความเป็นจริงนั้นมันยังเกิดได้อยู่ โดยมีอุณหภูมิเป็นตัวกำหนด

รูปที่ ๓ การเปลี่ยนแปลงพลังงานของปฏิกิริยา nitration ของเบนซีนเทียบกับไนโตรเบนซีน (nitrobenzene)

รูปที่ ๔ เป็นข้อมูลในตารางที่ 2 ที่แสดงไว้ในสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 4,822,943 เรื่อง "Production of para-diisopropylbenzene" แม้ว่าหมู่ alkyl จะเป็น ring ativating group และ ortho/para directing group แต่ด้วยการที่หมู่ isopropyl เป็นหมู่ใหญ่ การที่หมู่ isopropyl หมู่ที่สองจะเข้าแทนที่อะตอม H ที่อยู่เคียงข้างหมู่ isopropyl หมู่แรก (ตำแหน่ง ortho) จึงเกิดได้ยาก (steric hindrance effect) การแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho จึงเกิดน้อย

การผลิตในระดับอุตสาหกรรมนั้นต้องหาสมดุลระหว่างอัตราการเกิดปฏิกิริยาที่สูงพอ และค่าการเลือกเกิดผลิตภัณฑ์ที่ต้องการ (สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่ต้องการเมื่อเทียบกับสารตั้งต้นที่ทำปฏิกิริยาไปหรือ selectivity) การเพิ่มอัตราการเกิดปฏิกิริยาทำได้ด้วยการเพิ่มอุณหภูมิ นั่นหมายถึงกำลังการผลิตที่สูงขึ้น แต่ก็อาจต้องจ่ายด้วยผลิตภัณฑ์ข้างเคียง (ที่ไม่ต้องการ) ที่เกิดเพิ่มมากขึ้น ซึ่งหมายถึงค่าใช้จ่ายในการแยกสารต่าง ๆ ออกจากกันนั้นมากขึ้น

ข้อมูลในกรอบสีแดงแสดงให้เห็นว่าเมื่อเพิ่มอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาจาก 150ºC ไปเป็น 200ºC นั้น สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง para และ meta นั้นเพิ่มขึ้น แต่เมื่อเพิ่มอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาเป็น 250ºC และ 300ºC สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง para กลับลดลงมาก ในขณะที่สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta เพิ่มขึ้นมาก 

รูปที่ ๔ สัดส่วนการเกิดผลิตภัณฑ์ diisopropylbenzene เมื่ออุณหภูมิการทำปฏิกิริยาเปลี่ยนไป

คำอธิบายปรากฏการณ์นี้อยู่ในรูปที่ ๑ เพราะ intermediate ที่จะทำให้เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ได้นั้นมีพลังงานที่สูงกว่า intermediate ที่จะทำให้เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง para ที่อุณหภูมิต่ำการเกิด intermediate ที่จะทำให้เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta จึงเกิดได้น้อย แต่จะเกิดได้มากขึ้นเมื่ออุณหภูมิสูงขึ้น ส่วน intermediate ที่จะทำให้เกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง para ที่มีพลังงานในตัวต่ำนั้น จะอยู่ไม่ได้เมื่อพลังงานของสภาพแวดล้อมสูงขึ้น

รูปที่ ๕ นำมาจากตารางที่ 1 ของสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาเลขที่ 6,753,453 เรื่อง "Production of meta-diisopropylbenzene" โดยปฏิกิริยาที่ใช้คือ disproportionation ของ cumene (ย้ายหมู่ isopropyl จากโมเลกุล cumene โมเลกุลหนึ่ง ไปยังโมเลกุล cumene อีกโมเลกุลหนึ่ง ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ diisopropylbezene กับ benzene) ซึ่งจะเห็นว่าสัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่ได้ขึ้นอยู่กับอุณหภูมิการทำปฏิกิริยา ข้อมูลในกรอบสีแดงแสดงให้เห็นว่าในช่วงอุณหภูมิ 140-180ºC เมื่อเพิ่มอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาจะได้ผลิตภัณฑ์ที่เป็น para- (1,4-) และ meta- (1,3-) เพิ่มมากขึ้น แต่ในช่วงอุณหภูมิ 160-220ºC นั้น สัดส่วนผลิตภัณฑ์ที่เป็น para ไอโซเมอร์นั้นลดต่ำลง ในขณะที่ผลิตภัณฑ์ที่เป็น meta ไอโซเมอร์เพิ่มขึ้นมาก

รูปที่ ๕ สัดส่วนการเกิดผลิตภัณฑ์ diisopropylbenzene เมื่ออุณหภูมิการทำปฏิกิริยาเปลี่ยนไป

ตำราเคมีอินทรีย์นั้นมักจะเขียนโดยมองจากมุมมองที่สภาพแวดล้อมมีระดับพลังงานต่ำ แต่มักไม่กล่าวว่าข้อสรุปต่าง ๆ นั้นเป็นข้อสรุปที่ได้มาจากสภาพแวดล้อมที่มีพลังงานต่ำ พอพลังงานของสภาพแวดล้อมเพิ่มสูงขึ้น สิ่งที่เกิดขึ้นจริงมันก็เลยแตกต่างไปจากสิ่งที่เขียนไว้ในตำราได้ ดังนั้นการเข้าใจหลักการจึงเป็นเรื่องสำคัญ

Electrophilic substitution ตำแหน่งที่ 2 บนวงแหวนเบนซีน ตอน ผลของอุณหภูมิการทำปฏิกิริยา MO Memoir : Thursday 21 January 2564

ปฏิกิริยา electrophilic substitution ตำแหน่งที่ 2 บนวงแหวนเบนซีนนั้นมีเรื่องเข้ามาเกี่ยวข้อง 2 เรื่องด้วยกัน เรื่องแรกคือการแทนที่ครั้งที่สองนี้จะเกิดได้ง่ายกว่าหรือยากกว่าเมื่อเทียบกับการแทนที่ครั้งแรกของวงแหวนเบนซีน และเรื่องที่สองก็คือตำแหน่งที่จะเกิดการแทนที่ครั้งที่สองว่าจะอยู่ที่ตำแหน่งไหนเมื่อเทียบกับตำแหน่งการแทนที่ครั้งแรก

สิ่งที่เราเห็นกันในตำราอินทรีย์เคมีนั้นก็คือ ถ้าหมู่ที่มาเกาะหมู่แรกนั้นเป็นหมู่ที่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนเบนซีนได้ การแทนที่ครั้งที่สองชอบที่จะเกิดที่ตำแหน่ง ortho (หรือ 1,2-) หรือ para (หรือ 1,4-) มากกว่าที่ตำแหน่ง meta (หรือ 1,3-) ด้วยเหตุผลที่ว่าประจุ + ของ carbocation ที่เป็นสารมัธยันต์ (intermediate) ระหว่างการเกิดปฏิกิริยานั้นสามารถถูกสะเทิน (ได้บางส่วน) จากการจ่ายอิเล็กตรอนของหมู่แรกที่มาเกาะก่อน (รูปที่ ๑) ทำให้สารมัธยันต์ตัวนี้มี "เสถียรภาพ" สูงกว่ากรณีของการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ที่หมู่ที่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนนั้นไม่มีโอกาสที่จะจ่ายอิเล็กตรอนเพื่อลดทอนความเป็น + ของ carbocation

แต่ถ้าหมู่แรกที่มาเกาะนั้นเป็นหมู่ที่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน การแทนที่ครั้งที่สองชอบที่จะเกิดที่ตำแหน่ง meta มากกว่า เพราะประจุ + ของ carbocation นั้นจะไม่เคลื่อนย้ายไปตรงกับอะตอม C ที่มีหมู่ดึงอิเล็กตรอนเกาะอยู่ (รูปที่ ๒) จึงไม่เกิดการผลักกันของอะตอมที่มีประจุ +

รูปที่ ๑ ปฏิกิริยาการแทนที่ด้วย electrophile (สารที่ชอบอิเล็กตรอน) บนวงแหวนเบนซีนของโทลูอีน การแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho- หรือ para- ทำให้ตำแหน่งที่เป็นประจุบวกของ carbocation ที่เกิดขึ้นเคลื่อนย้ายไปตรงตำแหน่งอะตอม C ที่มีหมู่ -CH₃ เกาะอยู่ ทำให้หมู่ -CH₃ สามารถจ่ายอิเล็กตรอนชดเชยความเป็นบวก carbocation จึงมีเสถียรภาพสูงกว่า (หรือมีพลังงานต่ำกว่า) กรณีการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ที่หมู่ -CH₃ ไม่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนชดเชยความเป็นบวก

รูปที่ ๒ ปฏิกิริยาการแทนที่ด้วย electrophile บนวงแหวนเบนซีนของไนโตรเบนซีน การแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho- หรือ para- ทำให้ตำแหน่งที่เป็นประจุบวกของ carbocation ที่เกิดขึ้นเคลื่อนย้ายไปตรงตำแหน่งอะตอม C ที่มีหมู่ -NO₂ เกาะอยู่ แต่ด้วยการที่อะตอม N ของหมู่ -NO₂ นั้นมีความเป็น + อยู่แล้ว จะทำให้เกิดการผลักกันระหว่างอะตอมที่มีความเป็น + สองอะตอม carbocation จึงมีเสถียรภาพต่ำกว่า (หรือมีพลังงานสูงกว่า) กรณีการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ที่ไม่เกิดการผลักกันของอะตอมที่มีความเป็น + สองอะตอม

เวลาที่เจอคำว่า "เสถียรภาพ" (หรือ stability) ในตำราอินทรีย์เคมี มักจะหมายถึงเสถียรภาพในสภาพแวดล้อมที่มี "พลังงานต่ำ" โครงสร้างที่ตำราอินทรีย์เคมีบอกว่ามีเสถียรภาพสูงนั้น สามารถทำให้กลายเป็นโครงสร้างที่มีเสถียรภาพต่ำได้ถ้าหากสภาพแวดล้อมนั้นมีพลังงานสูง ซึ่งทำให้โครงสร้างที่มีเสถียรภาพต่ำที่ตำราอินทรีย์เคมีบอกไว้กลายเป็นโครงสร้างที่มีเสถียรภาพสูงแทน ที่เห็นได้ชัดในอุตสาหกรรมคือการสังเคราะห์พอลิเอทิลีนความหนาแน่นต่ำที่กลไกการเกิดปฏิกิริยาเป็นแบบอนุมูลอิสระ (free radical polymerisation) ในตำราอินทรีย์เคมีนั้นจะบอกว่าอนุมูลอิสระชนิด tertiary จะมีเสถียรภาพสูงสุดในขณะที่อนุมูลอิสระแบบ primary มีเสถียรภาพต่ำสุด แต่ด้วยการใฃ้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่อุณหภูมิและความดันที่สูง ทำให้อนุมูลอิสระชนิด primary เป็นตัวที่มีเสถียรภาพสูงแทน จึงสามารถเกิดปฏิกิริยาต่อสายโซ่โมเลกุลได้

เมื่อนำปฏิกิริยาจากตำราอินทรีย์เคมีมาใช้เพื่อการผลิตในระดับภาคอุตสาหกรรม มักจะมีการเปลี่ยนแปลงรูปแบบการทำปฏิกิริยาหลายอย่าง เช่นการใช้อุณหภูมิที่สูงขึ้นเพื่อเพิ่มอัตราการเกิดปฏิกิริยา การทำปฏิกิริยาในเฟสแก๊ส ซึ่งไม่เพียงแต่ช่วยแก้ปัญหาเรื่องการผสมกันถ้าหากสารตั้งต้นประกอบด้วยโมเลกุลมีขั้วกับไม่มีขั้วที่จะไม่ผสมเข้าด้วยกันในเฟสของเหลว และการใช้กรดที่เป็นของแข็งแทนการใช้กรดที่เป็นของเหลว ทั้งนี้เพื่อลดปัญหาการกัดกร่อนอุปกรณ์และเพิ่มความสะดวกในการแยกออกจากผลิตภัณฑ์

ด้วยเหตุนี้เมื่อปฏิกิริยาเกิดขึ้นจริง จึงดูเหมือนว่าสิ่งที่พบนั้นแตกต่างไปจากที่กล่าวเอาไว้ในตำรา แต่ถ้าจะพิจาณากันจริง ๆ แล้วมันก็ยังใช้ความรู้ที่ปรากฏในตำรา เพียงแต่เวลาที่เราจะสรุปนั้น เราพึงต้องมองให้เห็นว่าข้อสรุปที่ปรากฏในตำรานั้นขึ้นอยู่บนข้อสมมุติอะไรที่ไม่ได้มีการกล่าวไว้ ตรงนี้เรามาลองดูตัวอย่างปฏิกิริยา alkylation ของโทลูอีนด้วยเมทานอล (รูปที่ ๓) และปฏิกิริยา nitration ของ chlorobenzene (รูปที่ ๔) ที่มีการรายงานไว้ในบทความวิชาการ อยากให้ลองพิจารณาผลของอุณหภูมิที่มีต่อการเกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta

รูปที่ ๓ ปฏิกิริยา alkylation โทลูอีนด้วยเมทานอล จากบทความเรื่อง "Alkyation of toluene with methanol over alkali exchanged ZSM-5" โดย H. Vinek, M. Derewinski, G. Mirth และ J.A Lercher, Applied Catalysis, 68(1991) 277-284

ทั้ง -CH₃ และ -Cl ต่างเป็น ortho และ para directing group ต่างกันที่ -CH₃ เป็น ring activating group ในขณะที่ -Cl เป็น ring deactivating group ผลของอุณหภูมิที่มีต่อการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta ในปฏิกิริยา nitration ในรูปที่ ๔ นั้นเห็นไม่ชัดเจนเท่าใดนัก เพราะปฏิกิริยาเกิดในเฟสของเหลวและช่วงอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาไม่ได้แตกต่างกันมาก แต่ก็พอสังเกตได้อย่างหนึ่งว่าเมื่ออุณหภูมิการทำปฏิกิริยาสูงขึ้น การเกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta มีการเพิ่มขึ้นเล็กน้อย

ผลการทดลองที่รายงานไว้ในรูปที่ ๓ ที่เป็นปฏิกิริยาเกิดในเฟสแก๊สและมีช่วงอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาที่แตกต่างกันมากจะเห็นการเปลี่ยนแปลงสัดส่วนการเกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง meta อย่างชัดเจน นั่นเป็นเพราะในสภาพแวดล้อมที่มีพลังงานสูงนั้น ปฏิกิริยาที่ต้องการพลังงานกระตุ้นที่สูงจะเกิดได้ดีขึ้น สัดส่วนโมเลกุล (สารมัธยันต์) ที่มีพลังงานในตัวสูงจะเพิ่มมากขึ้น ทำให้ปฏิกิริยาที่ไม่เห็นการเกิดที่อุณหภูมิต่ำนั้นมาปรากฏให้เห็นได้ที่อุณหภูมิการทำปฏิกิริยาที่สูง

 

รูปที่ ๔ ปฏิกิริยา nitration ของ chlorobenzene จากบทความเรื่อง "Effect of process conditions on formation of isomers in nitration of chlorobenzene" โดย Harold H. Bieber และ W. Fred Schurig, Industrial and Engineering Chemistry, vol 49 no. 5 May 1957, 832-837.

ปฏิกิริยา alkylation ของโทลูอีนด้วยเมทานอลโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาของแข็งที่มีรูพรุนขนาดเล็กเช่น molecular sieve บางชนิดนั้นอาจแตกต่างไปจากตัวอย่างที่นำมาให้ดูนี้ได้ นั่นเป็นเพราะว่าปฏิกิริยาที่เกิดนั้นเป็นปฏิกิริยาที่ผันกลับได้ แต่ผลิตภัณฑ์ที่จะแพร่ออกจากรูพรุนขนาดเล็กระดับโมเลกุลได้นั้นจำเป็นต้องมีรูปร่างโมเลกุลที่เหมาะสมด้วย โมเลกุลที่มีรูปร่างยาวดังเช่นโครงสร้างแบบ para นั้นสามารถแพร่ผ่านรูพรุนขนาดเล็กได้ดีกว่าโมเลกุลที่มีรูปร่างกลมกว่า (เช่นพวกโครงสร้างแบบ ortho หรือ meta) จึงทำให้เห็นค่าการเลือกเกิดผลิตภัณฑ์ที่มีโครงสร้างแบบ para นั้นอยู่ที่ระดับสูงได้แม้ว่าจะมีการเพิ่มอุณหภูมิการทำปฏิกิริยาให้สูงขึ้นมากก็ตาม

สิ่งที่เรียกว่าการค้นพบใหม่หรือองค์ความรู้ใหม่นั้น อาจจะเป็นเพียงแค่ตัวอย่างใหม่ของการประยุกต์ใช้งานองค์ความรู้พื้นฐานที่มีอยู่เดิมแค่นั้นเอง ขึ้นอยู่กับว่าเรามีความเข้าใจองค์ความรู้พื้นฐานนั้นดีแค่ไหนเท่านั้นเอง

Electrophilic substitution ตำแหน่งที่ 3 บนวงแหวนเบนซีน ตอน การสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol MO Memoir : Sunday 8 November 2563

ในวิชาเคมีอินทรีย์ในเรื่องการทำปฏิกิริยาของวงแหวนเบนซีนนั้นอาจแบ่งได้เป็น การแทนที่อะตอม H ครั้งแรก และการเข้าแทนที่และตำแหน่งที่เข้าแทนที่อะตอม H ตัวที่สอง ซึ่งความยากง่ายในการเข้าแทนที่ครั้งที่สองนั้นขึ้นอยู่กับว่าหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นเป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนหรือสามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวน ถ้าหมู่แรกที่เป็นหมู่ที่เน้นไปที่การดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน การแทนที่ครั้งที่สองก็จะเกิดยากกว่าการแทนที่ครั้งแรก ถ้าหมู่แรกนี้ไม่สามารถจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนได้เลย การแทนที่ครั้งที่สองจะเน้นไปที่ตำแหน่ง meta (m-) เป็นหลัก

ในทางกลับกันถ้าหมู่แรกที่เข้าไปแทนที่นั้นเป็นหมู่ที่เน้นไปที่การจ่ายอิเล็กตรอนให้วงแหวนได้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดได้ง่ายกว่าการแทนที่ครั้งแรก และถ้าหมู่ที่สองนี้จ่ายคู่อิเล็กตรอนให้กับวงแหวนได้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดที่ตำแหน่ง ortho (o-) หรือ para (p-) เป็นหลัก ส่วนที่ว่าจะเกิดที่ ortho หรือ para มากกว่ากันนั้นต้องนำเรื่องขนาดของหมู่แรกและหมู่ที่สองมาพิจารณาด้วย เพราะถ้าหมู่แรกมีขนาดใหญ่และ/หรือหมู่ที่สองมีขนาดใหญ่ การเข้าแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho ก็จะเกิดได้ยากกว่าที่ตำแหน่ง para

ตรงนี้ขออธิบายเพิ่มเติมนิดนึงคือ

(๑) ถ้าอะตอมที่เกาะกับวงแหวนเบนซีนของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นไม่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวและมีความเป็นขั้วบวกอยู่ (เช่น -COOH, -NO₂, -SO₂OH, -CN) หมู่นั้นจะเป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวนเพียงอย่างเดียว

(๒) ถ้าอะตอมที่เกาะกับวงแหวนเบนซีนของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นไม่มีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวและไม่ดึงอิเล็กตรอนออกจากวงแหวน (ได้แก่พวกหมู่ alkyl ต่าง ๆ เช่น -CH₃, -C₂H₅, -C(CH₃)₂H) หมู่เหล่านี้จะจ่ายอิเล็กตรอนให้กับวงแหวนเท่านั้น และ

(๓) ถ้าอะตอมที่เกาะกับวงแหวนของหมู่แรกที่เข้ามาแทนที่นั้นมีอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว และมีค่า electronegativity สูงกว่าอะตอม C ต้องพิจารณาผลของการดึงอิเล็กตรอนออกและการจ่ายคู่อิเล็กตรอนให้ร่วมกัน ถ้าอะตอมนั้นเป็นอะตอม N หรือ O (เช่น -NH₂, -NHR OH, -O-R เมื่อ R คือหมู่อัลคิล) ผลของการจ่ายคู่อิเล็กตรอนให้จะแรงกว่าผลของการดึงอิเล็กตรอนออก ทำให้การแทนที่ครั้งที่สองเกิดง่ายกว่าการแทนที่ครั้งแรกและจะเกิดที่ตำแหน่ง ortho หรือ para เป็นหลัก แต่ถ้าอะตอมนั้นเป็นพวกฮาโลเจน (เช่น -Cl, -Br) ผลของการดึงอิเล็กตรอนออกจะแรงกว่าผลของการจ่ายคู่อิเล็กตรอนให้ การแทนที่ครั้งที่สองจะเกิดยากกว่าการแทนที่ครั้งแรก แต่ยังเกิดการแทนที่ที่ตำแหน่ง ortho หรือ para เป็นหลักเช่นกัน

รูปที่ ๑ ทั้ง -CH₃ และ -Cl ต่างเป็น o- และ p- directing group แต่ -CH₃ เป็น ring activating group ในขณะที่ -Cl เป็น ring deactivating group จึงทำให้การพิจารณาความยากง่ายในการแทนที่และตำแหน่งแทนที่ตำแหน่งที่ 3 จะยุ่งยากกว่าเพราะทั้งสองหมู่ให้ผลที่ขัดแย้งกันอยู่

การพิจารณาความยากง่ายในการแทนที่และตำแหน่งแทนที่ตำแหน่งที่ 3 จะยุ่งยากกว่า เพราะอาจะมีเรื่องที่หมู่ที่แทนที่ก่อนหน้าสองหมู่นั้นให้ผลที่ขัดแย้งกันในเรื่องการเพิ่มหรือลดความว่องไวในการแทนที่ และยังมีเรื่องของตำแหน่งแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ที่อาจสอดคล้องกับหมู่หนึ่งแต่ขัดแยังกับอีกหมู่หนึ่ง ตัวอย่างเช่นกรณีของ Chlorotoluene ในรูปที่ ๑ ที่ทั้ง -CH₃ และ -Cl ต่างเป็น o- และ p- directing group

ในกรณีของ o-Chlorotoluene นั้นตำแหน่ง (1) และ (3) จะเป็นตำแหน่ง o- และ p- กับหมู่ -Cl แต่เป็นตำแหน่ง m- ของหมู่ -CH₃ ในขณะที่ตำแหน่ง (4) และ (2) เป็นตำแหน่ง o- และ p- กับหมู่ -CH₃ แต่เป็นตำแหน่ง m- ของหมู่ -Cl การที่หมู่ที่ 3 จะเข้าแทนที่ที่ตำแหน่งไหนนั้นจึงขึ้นอยู่กับว่าสองหมู่ที่เข้ามาเกาะก่อนหน้านั้นหมู่ไหนแรงกว่ากัน ในขณะที่ในกรณีของ m-Chlorotoluene ตำแหน่ง (1) (2) และ (3) เป็นตำแหน่ง o- ไม่ก็ p- กับหมู่ -CH₃ หรือ -Cl ในขณะที่ตำแหน่ง (4) นั้นเป็นตำแหน่ง m- เมื่อเทียบกับทั้งสองหมู่ ดังนั้นการเข้าแทนที่ ณ ตำแหน่ง (4) นั้นจึงไม่น่าเกิดขึ้น

รูปที่ ๒ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol จากปฏิกิริยา nitration สารประกอบฟีนอล

ทีนี้มาลองพิจารณากรณีการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol ที่หมู่ nitro (-NO₂) นั้นอยู่ที่ตำแหน่ง o- และ p- เมื่อเทียบกับหมู่ -OH เนื่องจากหมู่ -OH เป็น ring activating group และ o-, p- directing group ดังนั้นผลิตภัณฑ์ที่เกิดจากปฏิกิริยา nitration ของฟีนอลจึงมีได้ทั้ง o-Nitrophenol และ p-Nitrophenol (รูปที่ ๒)

Nitrophenol นั้นมีหมู่ -OH ที่เป็น ring activating group และ -NO₂ ที่เป็น ring deactivating group ดังนั้นการแทนที่ครั้งที่ 3 ยังเกิดได้ง่ายหรือยากก็ขึ้นอยู่กับว่าหมู่ใดเด่นกว่ากัน ถ้าหากผลของหมู่ -NO₂ นั้นเด่นกว่า การแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ก็จะเกิดได้ยากขึ้นกว่าเดิม ปฏิกิริยาก็จะมีแนวโน้มหยุดที่การแทนที่ครั้งแรก เว้นแต่ว่าจะใช้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่แรงขึ้นเพื่อให้เกิดการแทนที่ของตำแหน่งที่ 3 แต่ถ้าผลของหมู่ -OH ยังคงเด่นกว่า การแทนที่ตำแหน่งที่ 3 ก็ยังคงเกิดได้ง่ายอยู่ ปฏิกิริยาก็มีแนวโน้มที่จะเกิดการแทนที่ตำแหน่งที่ 3 (และอาจมีตำแหน่งที่ 4 ตามมาอีก)

ในกรณีของฟีนอลนั้นเนื่องจากหมู่ -OH เป็น ring activating group ที่แรง การทำปฏิกิริยา nitration ด้วยกรดที่เข้มข้นจะทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่มีหมู่ -NO₂ เข้าไปแทนที่ถึง 3 ตำแหน่งได้เลย (คือ2,4,6-Trinitrophenol หรือ Picric acid) ดังนั้นถ้าต้องการให้มีการแทนที่ด้วยหมู่ -NO₂ เพียงแค่หมู่เดียว การทำปฏิกิริยาก็ต้องใช้ฟีนอลในสัดส่วนที่สูงกว่ากรดมาก เช่นการค่อย ๆ เติมกรดเจือจางลงไปในฟีนอล พร้อมทั้งทำการปั่นกวนเพื่อลดโอกาสที่ Nitrophenol ที่เกิดขึ้นจะเกิดปฏิกิริยา nitration ซ้ำอีกครั้ง แต่วิธีการนี้ก็จะทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่ต้องการนั้นมีความเข้มข้นต่ำในสารตั้งต้นที่มีความเข้มข้นสูง

การสังเคราะห์สารประกอบ Dinitrophenol จากปฏิกิริยา nitration ของฟีนอลโดยตรงจะมีความยุ่งยากมากกว่า เพราะถ้าใช้กรดเข้มข้นต่ำเกินไปก็จะได้ผลิตภัณฑ์เป็น Nitrophenol เป็นหลัก แต่ถ้าใช้ความเข้มข้นสูงเกินไปก็จะทำให้ได้ Trinitrophenol แทน และการทำปฏิกิริยา nitration ไม่ว่าจะเป็น o-Nitrophenol หรือ p-Nitrophenol โดยตรง ก็มีสิทธิที่จะได้ Dinitrophenol 2 ตัวด้วยกัน

รูปที่ ๓ ตัวอย่างเส้นทางการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol จากปฏิกิริยา nitration สารประกอบ chlorobenzene ตามด้วยปฏิกิริยา nucleophilic substitution อะตอม -Cl ด้วยหมู่ -OH

อีกเส้นทางหนึ่งในการสังเคราะห์ 2,4-Dinitrophenol เริ่มจากการสังเคราะห์ Chlorbenzene ก่อน (Chlorication ของวงแหวนเบนซีนมันเกิดยากอยู่แล้ว แถม Cl ยังเป็น ring deativating group อีก จึงไม่ต้องกังวลเรื่องการที่อะตอม Cl จะเข้าไปแทนที่มากกว่า 1 หมู่มากนัก) จากนั้นจึงนำเอา Chlorobenzene ที่ได้มาทำปฏิกิริยา nitration ซึ่งจะได้ผลิตภัณฑ์สองตัวคือ 4-Nitrochlorobenzene (ที่เป็นผลิตภัณฑ์หลัก) และ 2-Nitrochlorobenzene (ที่เป็นผลิตภัณฑ์รอง) และเนื่องจากทั้งหมู่ -Cl และ -NO₂ ต่างเป็น ring deactivating group ทั้งคู่ การแทนที่หมู่ -NO₂ หมู่ที่สองจึงทำได้ยากขึ้นเว้นแต่จะใช้สภาวะการทำปฏิกิริยาที่รุนแรงขึ้น จากนั้นจึงค่อยแยกเอา 4-Nitrochlorbenzene มาทำปฏิกิริยา nitration ต่อ ซึ่งตอนนี้ตำแหน่งที่หมู่ -NO₂ หมู่ที่สองจะเข้าไปแทนที่คือที่ตำแหน่งข้างอะตอม -Cl เพราะเป็นตำแหน่ง o- เมื่อเทียบกับอะตอม -Cl (ที่เป็น o- และ p- directing group) และ m- เมื่อเทียบกับหมู่ -NO₂ หมู่แรก (ที่เป็น m- directing group) ผลิตภัณฑ์ที่ได้คือ 2,4-Dinitrochlorobenzene

ปรกติการแทนที่อะตอมเฮไลด์ที่เกาะกับวงแหวนเบนซีนจะทำได้ยาก เว้นแต่มีหมู่ดึงอิเล็กตรอน (e^- withdrawing group) เกาะที่ตำแหน่ง o- และ/หรือ p- เมื่อเทียบกับอะตอมเฮไลด์ ในกรณีของ 2,4-Dinitrochlorobenzene นี้มีหมู่ -NO₂ ที่เป็นหมู่ดึงอิเล็กตรอนที่แรงเกาะอยู่ที่ตำแหน่ง o- และ p- เมื่อเทียบกับอะตอม -Cl จึงสามารถแทนที่อะตอม -Cl ด้วยหมู่ -OH ได้ง่ายขึ้นเพื่อเปลี่ยนเป็นสารประกอบ 2,4-Dinitrophenol

ใน wikipedia กล่าวถึงการใช้งาน 2,4-Dinitrophenol ไว้อย่างหลากหลาย ไม่ว่าจะเป็นส่วนผสมของวัตถุระเบิดที่ใช้ในทางทหาร ยาฆ่าเชื้อโรค ยาปราบวัชพืช ยาลดน้ำหนัก (เพราะไปเร่งการเผาผลาญไขมันในร่างกาย) แต่ในขณะเดียวกันก็มีความเป็นพิษที่ค่อนข้างสูง

Electrophilic addition ของอัลคีน (๒) MO Memoir : Saturday 19 September 2558

ตำแหน่งพันธะคู่ระหว่างอะตอมคาร์บอน (พันธะ C=C) นั้นเป็นบริเวณที่มีอิเล็กตรอนอยู่หนาแน่น การเกิดปฏิกิริยาตรงตำแหน่งนี้จึงเริ่มจากสารที่ขาดอิเล็กตรอนหรือมีความเป็นขั้วบวก (ที่เรียกว่า electrophile ที่แปลว่าชอบอิเล็กตรอน) เข้ามาดึง pi อิเล็กตรอนและสร้างพันธะกับอะตอม C อะตอมหนึ่งของพันธะ C=C ส่วนจะสร้างกับอะตอม C ตัวไหนก็ขึ้นอยู่กับว่าสารมัธยันต์ (intermediate) ที่อาจเป็น free radical หรือ carbocation ที่เกิดขึ้นนั้นตัวไหนมีเสถียรภาพมากกว่ากัน จากนั้นสารมัธยันต์ที่เกิดขึ้นจึงทำปฏิกิริยาต่อไปเป็นผลิตภัณฑ์ ปฏิกิริยานี้เรียกว่า Electrophilic addtion (ดูรายละเอียดเพิ่มเติมได้ใน Memoir ปีที่ ๖ ฉบับที่ ๗๔๗ วันจันทร์ที่ ๑๐ กุมภาพันธ์ ๒๕๕๗ เรื่อง "Electrophilicaddition ของอัลคีน")
  

electrophile ที่นิยมยกมาเป็นตัวอย่างในตำราเรียนเห็นจะได้แก่พวกไฮโดรฮาโลเจน (hydro halogen หรือ HX) และโมเลกุลที่มีขั้ว (เช่นน้ำ H₂O) โดยในกรณีต่าง ๆ เหล่านี้จะเริ่มจากการที่โปรตอน (H⁺) เข้าทำปฏิกิริยากับพันธะ C=C ก่อนเกิดเป็น carbocation ที่เป็นสารมัธยันต์ จากนั้น carbocation จึงทำปฏิกิริยากับส่วนที่เหลือที่เป็นไอออนลบอีกที
  

ซัลเฟอร์ไดคลอไรด์ (sulphur dichloride : Cl-S-Cl) และซัลเฟอร์คลอไรด์ (sulphur chloride : Cl-S-S-Cl) ก็เป็น electrophile ตัวหนึ่งที่สามารถทำปฏิกิริยากับพันธะ (C=C) ได้ โดยอะตอม Cl ที่มีค่า electronegativity สูงกว่าอะตอม S ทำให้อะตอม S มีความเป็นขั้วบวกจนสามารถเข้าไปสร้างพันธะกับ pi อิเล็กตรอนของพันธะ C=C ได้ ปฏิกิริยาระหว่างสารสองตัวนี้กับโอเลฟินส์ (olefin) หรือไดโอเลฟินส์ (diolefin) ใช้ในการผลิตสารหล่อลื่น (lubricant) พวก extreme pressure lubricant (สารหล่อลื่นพื้นผิวที่รับความดันสูง เช่น รองลื่น (bearing) เกียร์ ของเหลวที่ใช้หล่อเลี้ยงในการตัดหรือกลึงโลหะ (cutting fluind) เป็นต้น - รูปที่ ๑) กระบวนการผลิตสารทั้งสองตัวนี้ได้รับการคิดค้นและจดสิทธิบัตรเอาไว้ตั้งแต่ช่วงต้นศตวรรษที่ ๒๐ หรือก่อนสงครามโลกครั้งที่ ๑ จะเกิดขึ้นเสียอีก (รูปที่ ๒)

อย่างไรก็ตามสารทั้งสองตัวนี้เป็นสารที่ได้รับการควบคุมการส่งออก เพราะได้รับการจัดอยู่ใน Australia Group Common Control List Handbook Volume I : Chemical Weapons-related Common Control Lists ในฐานะที่เป็นสารตั้งต้นที่ใช้ในการผลิตอาวุธเคมีจำพวก Vesicant (หรือ Blister agent) ที่ก่อให้เกิดพิษต่อเซลล์ที่สัมผัส (ที่อาจเป็นเซลล์ผิวหนังหรือของระบบทางเดินหายใจ) ในตระกูลที่มีชื่อว่า "ซัลเฟอร์มัสตาร์ด - Sulphur mustard" และสารตัวแรกที่มีการนำมาใช้ในการสงครามคือบิส(คลอโรเอทิล)ไธโออีเทอร์ (bis(chloethyl)thioether : Cl-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-Cl) ที่มีกลิ่นคล้ายมัสตาร์ด และเป็นที่มีของชื่อแก๊สมัสตาร์ด (Mustard gas) (เรื่องของไนโตรเจนมัสตาร์ดอ่านได้ใน Memoir ปีที่ ๗ ฉบับที่ ๘๗๗ วันพฤหัสบดีที่ ๒๓ ตุลาคม ๒๕๕๗ เรื่อง "ไตรเอทานอลเอมีน(Triethanolamine)")
  

บิส(คลอโรเอทิล)ไธโออีเทอร์เตรียมได้จากปฏิกิริยาระหว่างเอทิลีน (ethylene H₂C=CH₂) กับซัลเฟอร์ไดคลอไรด์ (หรือซัลเฟอร์คลอไรด์) โดยปฏิกิริยาจะเกิดเป็นสองขั้นตอน (รูปที่ ๓) แต่ปฏิกิริยาดังกล่าวก็ยังมีโอกาสปฏิกิริยาข้างเคียงอื่นร่วมด้วย ดังนั้นความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์ที่ได้จึงขึ้นอยู่กับกระบวนการผลิต ในกรณีที่ต้องการผลิตภัณฑ์ที่มีเสถียรภาพ ไม่ทำปฏิกิริยากับภาชนะที่บรรจุ ความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์ก็เป็นสิ่งจำเป็น (เช่นการทำเพื่อเก็บสะสม) แต่ถ้าทำเสร็จแล้วก็รีบนำไปใช้งานเลย ความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์นั้นก็อาจไม่จำเป็นเท่าใดนัก (เช่นในระหว่างสงครามโลกครั้งที่ ๑ ที่ผลิตเสร็จก็นำไปบรรจุกระสุนปืนใหญ่ใช้งานในสนามรบเลย) บทความวิชาการเกี่ยวข้องกับการผลิตแก๊สมัสตาร์ดนี้มีตีพิมพ์เผยแพร่ตั้งแต่หลังสงครามโลกครั้งที่ ๑ สิ้นสุด เพียงแต่เขาเลี่ยงไปใช้ชื่อว่าเป็นการศึกษากลไกการเกิดปฏิกิริยาระหว่างเอทิลีนกับซัลเฟอร์คลอไรด์แทน (รูปที่ ๔)
 

รูปที่ ๑ สิทธิบัตรการผลิต extreme pressure lubricant
  

รูปที่ ๒ สิทธิบัตรการผลิตซัลเฟอร์ไดคลอไรด์

รูปที่ ๓ ปฏิกิริยาระหว่างเอทิลีนและซัลเฟอร์ไดคลอไรด์
 

รูปที่ ๔ บทความเรื่อง "THE MECHANISM OF THE REACTION BETWEEN ETHYLENE AND SULFUR CHLORIDE" โดย J. B. Conant, E. B. Hartshorn, G. O. Richardson, J. Am. Chem. Soc., March 1920, 42 (3), pp 585–595. ที่นำเสนอกลไกการเกิดปฏิกิริยาระหว่างเอทิลีนกับซัลเฟอร์ไดคลอไรด์ บทความนี้ตีพิมพ์หลังสงครามโลกครั้งที่ ๑ สิ้นสุด

ถึงแม้ว่าหลังสงครามโลกครั้งที่ ๑ จะมีการห้ามการใช้อาวุธเคมีในการสงคราม แต่การวิจัยและพัฒนากระบวนการผลิต และอาวุธเคมีตัวใหม่ ๆ ก็มีอย่างต่อเนื่อง ดังเช่นสิทธิบัตรประเทศสหรัฐอเมริกาที่ยกตัวอย่างมาให้ดูในรูปที่ ๕ 
   

จะเห็นว่าปฏิกิริยาที่ใช้ในการผลิตแก๊สมัสตาร์ดนั้นไม่ได้ซับซ้อนอะไรเลย เป็นปฏิกิริยาเคมีที่มีปรากฏในตำราเรียนและสอนกันทั่วไปในวิชาเคมีอินทรีย์พื้นฐานที่ใครก็ตามได้เรียนวิชานี้ก็ได้เรียนกันทุกคน สำคัญคือผู้เรียนสามารถนำเอาหลักการพื้นฐานไปประยุกต์ใช้งานได้แค่ไหน หรือจำกัดเอาไว้เพียงแค่ตัวอย่างที่ปรากฏในตำราเรียนหรือบทความตีพิมพ์ ที่วันนี้เลือกเขียนเรื่องนี้ก็เพราะเห็นว่าคนร้ายต่างชาติรายหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการวางระเบิดที่ราชประสงค์นั้นสำเร็จการศึกษาทางด้าน "วิศวกรรมเคมี" เท่านั้นเอง
  

รูปที่ ๕ สิทธิบัตรการผลิตแก๊สมัสตาร์ด

Electrophilic substitution ตำแหน่งที่ 1 บนวงแหวนเบนซีน MO Memoir : Tuesday 9 September 2557

พฤติกรรมการทำปฏิกิริยาของพันธะคู่ระหว่างอะตอมคาร์บอน C=C ที่อยู่โดดเดี่ยว กล่าวคือในโมเลกุลมีพันธะคู่อยู่เพียงตำแหน่งเดียว หรือมีหลายพันธะคู่หลายตำแหน่ง แต่พันธะคู่เหล่านั้นแยกห่างจากกันด้วยพันธะเดี่ยวคั่นกลางตั้งแต่สองพันธะขึ้นไป (เช่น -C=C-C-C=C-) เป็นลักษณะของ isolated double bond การทำปฏิกิริยาของพันธะคู่เหล่านี้จะไม่ขึ้นอยู่กับพันธะคู่ตัวอื่น จะเป็นเหมือนกับการทำปฏิกิริยาของพันธะคู่ที่อยู่โดดเดี่ยว ทั้งนี้เพราะ πe^- ของพันธะคู่เหล่านั้นจะอยู่ประจำตำแหน่งโดยไม่ได้รับผลกระทบจากพันธะข้างเคียง

  

แต่ถ้าในโมเลกุลนั้นมีพันธะคู่มากกว่าหนึ่งพันธะ และพันธะคู่เหล่านั้นแยกห่างจากกันด้วยพันธะเดี่ยวเพียงพันธะเดียว เช่น -C=C-C=C- โครงสร้างเช่นนี้เรียกว่า conjugated double bonds พฤติกรรมการทำปฏิกิริยาของพันธะคู่เหล่านี้จะเปลี่ยนแปลงไป ทั้งนี้เพราะ πe^- จะไม่อยู่ประจำตำแหน่ง แต่จะเคลื่อนย้ายไปมาระหว่างพันธะคู่ที่อยู่เคียงข้างได้ ทำให้พันธะคู่ประเภท conjugated double bonds นั้นมีเสถียรภาพมากกว่า isolated double bond

เรื่องเกี่ยวกับ conjugated double bond และความเป็นอะโรมาติก เคยเล่าไว้ก่อนหน้านี้บ้างแล้วใน Memoir

ปีที่ ๕ ฉบับที่ ๕๑๘ วันศุกร์ที่ ๑๒ ตุลาคม พ.ศ. ๒๕๕๕ เรื่อง "Conjugateddouble bonds กับAromaticity"

ปีที่ ๖ ฉบับที่ ๖๘๕ วันอาทิตย์ที่ ๒๐ ตุลาคม พ.ศ. ๒๕๕๖ เรื่อง "หมู่ทำให้เกิดสี(chromophore)และหมู่เร่งสี(auxochrome)"

ปีที่ ๖ ฉบับที่ ๗๕๒ วันอาทิตย์ที่ ๑๖ กุมภาพันธ์ พ.ศ. ๒๕๕๗ เรื่อง "Electrophilicaddition ของconjugateddiene"

แม้ว่าพันธะ C=C ในรูปของ conjugated double bond และวงแหวนอะโรมาติกจะมีพฤติกรรมบางอย่างคล้ายกัน แต่พฤติกรรมการทำปฏิกิริยาก็แตกต่างกันอยู่ ตัวอย่างที่เห็นได้ชัดคือการทำปฏิกิริยากับสาร electrophile (สารที่ชอบอิเล็กตรอน) ในกรณีของพันธะ C=C ในรูปของ conjugated double bond นั้นจะทำปฏิกิริยาการเติม (addition) เหมือนกับพันธะคู่ทั่วไปของอัลคีน โดยพันธะ C=C จะกลายเป็นพันธะเดี่ยว C=C ส่วนในกรณีของสารประกอบอะโรมาติกนั้นจะทำปฏิกิริยาแทนที่ (substitution) เหมือนกับอัลเคน โดย electrophile นั้นจะเข้าไปแทนที่อะตอม H ที่เกาะกับอะตอม C ของวงแหวนอะโรมาติก
  

และด้วยความที่ πe^- ของวงแหวนเบนซีนมีเสถียรภาพมากกว่า πe^- ของพันธะคู่ C=C จึงทำให้ในบางปฏิกิริยานั้น electrophile ที่สามารถทำปฏิกิริยาได้ง่ายกับพันธะคู่ C=C กลับไม่ทำปฏิกิริยากับวงแหวนเบนซีน เว้นแต่จะมีการใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาหรือภาวะการทำปฏิกิริยาที่รุนแรงกว่าเข้าช่วย

เนื้อหาใน Memoir ฉบับนี้เขียนขึ้นเพื่อทบทวนความเข้าใจพื้นฐานเคมีอินทรีย์ (ทั้งของผมเองและของสมาชิกกลุ่ม) เกี่ยวกับการทำปฏิกิริยา electrophilic substituion ของวงแหวนเบนซีน เพราะกลุ่มเราเองก็มีการศึกษาปฏิกิริยา electrophilic substituion บนวงแหวนเบนซีนอยู่ด้วย (ปฏิกิริยา hydroxylation ที่เติมหมู่ -OH เข้าไปที่วงแหวน) โดยเลือกมาเฉพาะส่วนการทำปฏิกิริยาการแทนที่ครั้งแรกของวงแหวนเบนซีนเท่านั้น (ถ้าว่างเมื่อไรจะเขียนเรื่องการแทนที่ครั้งที่สอง ส่วนการแทนที่ครั้งที่สามนั้นเขียนไปก่อนหน้านี้ตั้งแต่เดือนสิงหาคม ๒๕๕๖ แล้ว)
  

ปฏิกิริยาการแทนที่ทุกปฏิกิริยาในที่นี้เป็นปฏิกิริยา electrophilic substituion ทั้งหมด แต่ที่มีชื่อเรียกแตกต่างกันเพราะเขาจำแนกตามชนิดของ electrophile ที่เข้าทำปฏิกิริยา

1. ปฏิกิริยาการเติมฮาโลเจนหรือ Halogenation

ปฏิกิริยาในที่นี้ใช้กับกรณีของ Cl₂ และ Br₂ เท่านั้น F₂ มีความว่องไวในการทำปฏิกิริยาที่สูงเกินไปจนยากที่จะควบคุม ในขณะที่ I₂ มีความว่องไวในการทำปฏิกิริยาที่ต่ำเกินไป ดังนั้นการแทนที่ด้วยอะตอม F หรือ I จะใช้วิธีการที่แตกต่างออกไป (ดังนั้นอาจจะเรียกเฉพาะไปเลยว่าเป็นปฏิกิริยา chlorination หรือ bromination แทนที่จะใช้คำกลาง ๆ)
  

ในกรณีของ Cl₂ และ Br₂ นั้น จำเป็นต้องมีตัวเร่งปฏิกิริยาพวก Lewis acid เข้าช่วย ตัวอย่างเช่นในกรณีของการเติมอะตอม Cl เข้าไปที่วงแหวนเบนซีน (C₆H₆) โดยใช้ FeCl₃ เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา (ตำแหน่งที่เป็น Lewis acid คือ Fe³⁺) ในขั้นตอนแรกโมเลกุล Cl-Cl จะหันด้านหนึ่งเข้าหา Fe³⁺ ทำให้ความหนาแน่นอิเล็กตรอนของโมเลกุล Cl ย้ายไปทางอะตอมด้านที่เกาะเข้ากับไอออน Fe³⁺ อะตอม Cl ด้านที่อยู่ห่างออกมาจึงมีความเป็นขั้วบวกที่แรงมากขึ้น ดังสมการข้างล่าง

จากนั้นอะตอม Cl ด้านที่เป็นขั้วบวกจะไปดึงอิเล็กตรอนจากวงแหวน สร้างเป็นพันธะ C-Cl ขึ้น พร้อมกับการหลุดออกของอะตอม H จากวงแหวน ซึ่งจะมีอะตอม Cl ที่เกาะอยู่กับ Fe³⁺ รับไปอีกทีดังสมการ

2. ปฏิกิริยา Sulphonation

ในปฏิกิริยานี้จะใช้กรดกำมะถัน (H₂SO₄) เข้มข้น หรือกรดกำมะถันที่มีแก๊ส SO₃ ละลายอยู่ (H₂SO₄.SO₃) ที่เรียกว่า Oleum (โอเลียม) ในการทำปฏิกิริยา สารที่เข้าทำปฏิกิริยาคือ SO₃ (อะตอม S ของโมเลกุล SO₃ มีความเป็นบวกที่แรงนื่องจากมีอะตอม O ถึง 3 อะตอมดึงอิเล็กตรอนออกจากตัวมันเอง ในกรณีของกรดกำมะถันเข้มข้น ปฏิกิริยาในขั้นแรกที่เกิดคือ

จากนั้น SO₃ จะเข้าไปแทนที่อะตอม H ของวงแหวนเบนซีนดังสมการข้างล่าง โดยมี HSO₄^- มาเป็นตัวรับอะตอม H ของวงแหวน

ทุกขั้นตอนของปฏิกิริยา Sulphonation นี้สามารถผันกลับได้ ดังนั้นปฏิกิริยานี้จึงเป็นปฏิกิริยาที่ถูกคุมด้วยสมดุลเคมี

3. ปฏิกิริยา Nitration

การเติมหมู่ไนโตร (-NO₂) เข้าไปที่วงแหวนเบนซีนทำได้ด้วยการใช้สารละลายผสมระหว่างกรดกำมะถัน (H₂SO₄) เข้มข้นกับกรดไนตริก (HNO₃) เข้มข้น สารที่เป็น electrophile คือ nitronium ion (⁺NO₂) ที่เกิดจากปฏิกิริยาระหว่างกรดกำมะถันและกรดไนตริกดังสมการ

จากนั้น nitronium ion (⁺NO₂) จะเข้าไปแทนที่อะตอม H ของวงแหวนเบนซีนโดยมี HSO₄^- มาเป็นตัวรับอะตอม H ได้เป็นสารประกอบไนโตรเบนซีนดังสมการ

ความสำคัญอย่างหนึ่งของปฏิกิริยา nitration นี้คือ การเติมหมู่ -NO₂ นั้นทำได้ไม่ยาก และเมื่อได้ nitrobenzene (C₆H₅-NO₂) แล้วยังสามารถทำการรีดิวซ์หมู่ -NO₂ เพื่อเปลี่ยน nitrobenzene ให้กลายเป็น Aniline (C₆H₅-NH₂) หมู่ amino -NH₂ ที่เกาะอยู่กับวงแหวนทำให้วงแหวนมีความว่องไวในการแทนที่ครั้งที่สองสูงขึ้นมาก และตัวหมู่ -NH₂ ก็ยังสามารถเปลี่ยนไปเป็นหมู่ไฮดรอกซิล (-OH) ได้อีก

4. ปฏิกิริยา Friedel-Crafts alkylation

ปฏิกิริยาตั้งชื่อตามนักเคมีสองคนที่ค้นพบ ปฏิกิริยานี้เป็นปฏิกิริยาใช้ในการเตรียมสารประกอบ alkyl benzene (C₆H₅-R เมื่อ R คือหมู่ alkyl) โดยสารที่เป็น electrophile คือ carbocation ที่เกิดจากปฏิกิริยาของ alkyl halide, alcohol หรือ alkene กับกรดแก่ที่มีความแรง ตัวอย่างเช่น isopropyl carbocation สามารถเตรียมได้ดังสมการ

จากนั้น isopropyl cation จะเข้าทำปฏิกิริยากับวงแหวนเบนซีนได้เป็นสารประกอบ cumene ดังสมการ

ข้อควรระวังของปฏิกิริยานี้คือสารประกอบ alkyl benzene ที่เกิดขึ้นมีความว่องไวในการทำปฏิกิริยาแทนที่สูงกว่าเบนซีนที่เป็นสารตั้งต้น ดังนั้นแทนที่จะได้สารประกอบที่มีการแทนที่เพียงครั้งเดียวเป็นผลิตภัณฑ์เพียงอย่างเดียว จะทำให้ได้สารประกอบที่มีการแทนที่มากกว่าหนึ่งครั้งเป็นผลิตภัณฑ์เกิดขึ้นร่วมด้วย วิธีการหนึ่งในการลดการเกิดผลิตภัณฑ์ที่มีการแทนที่มากกว่า 1 ตำแหน่งคือการใช้เบนซีนในสัดส่วนที่สูงกว่า
  

นอกจากนี้วิธีการนี้ยังมีปัญหาในการเตรียมสารประกอบที่ต้องการให้เชื่อมส่วนปลายของหมู่ alkyl เข้ากับวงแหวนเบนซีน เพราะ 1º carbocation นั้นมีเสถียรภาพต่ำกว่า 2º หรือ 3º carbocation จะทำให้ 1º carbocation ที่เกิดขึ้นมีการจัดเรียงตัวใหม่กลายเป็น 2º หรือ 3º carbocation เช่นในกรณีที่ใช้ 1-Chloropropane (หรือ n-Propylchloride) เป็นสารตั้งต้นในการปฏิกิริยากับเบนซีน propyl carbocation (เป็นชนิด 1º) อาจมีการจัดเรียงตัวใหม่เป็น isopropyl carbocation (เป็นชนิด 2º) ทำให้เกิดผลิตภัณฑ์ที่เป็น n-propyl benzene และ cumene ดังสมการ

ปฏิกิริยา Friedel-Crafts alkylationนี้ใช้ได้กับ เบซีน, halobenzene (เบนซีนที่อะตอม H ถูกแทนที่ด้วยเฮไลด์ - แต่ต้องไม่มากเกินไป) และเบนซีนที่มีหมู่แทนที่ที่เป็น ring activation group (จะกล่าวถึงในเรื่องต่อไป ซึ่งไม่รู้จะมีเวลาเขียนเมื่อใด) สำหรับเบนซีนที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่ที่เป็น ring deactvationg group ตัวอื่น (เช่น -NO₂, SO₃H หรือ -C(O)-R) จะไม่ทำปฏิกิริยาดังกล่าว

5. ปฏิกิริยา Friedel-Crafts acylation

ปฏิกิริยานี้มีรูปแบบทำนองเดียวกับปฏิกิริยา Friedel-Crafts alkylation ในข้อ 4. แต่ใช้สารประกอบ acyl halide (X-(CO)-R) เป็น electrophile (หรืออาจใช้สารประกอบ anhydride (แอนไฮดราย R-(CO)-O-R) แทนก็ได้) ตัวอย่างเช่นในกรณีของการใช้ Acyl chloride (หมู่ R เป็นหมู่ alkyl ใด ๆ ที่ไม่ใช่อะตอม H) เป็นสารตั้งต้นและใช้ AlCl₃ ที่เป็น strong Lewis acid เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ปฏิกิริยาจะเริ่มจากการเกิด Acylium ion ดังสมการ

Acylium ion ที่เกิดขึ้นมีจุดเด่นคือเป็น strong electrophile และมีเสถียรภาพในการดึงให้ตำแหน่งที่มีประจุ + นั้นคงอยู่ที่อะตอม C ที่เชื่อมต่อกับอะตอม O (หรืออะตอม C ที่ปลายโซ่นั่นเอง) โดยไม่มีการเคลื่อนย้ายประจุ + ไปยังอะตอม C ตัวอื่นของหมู่ R (หรือการ rearrangement) จนทำให้เกิดเป็น 2º carbocation จากนั้น acylium ion จึงเข้าทำปฏิกิริยากับวงแหวนเบนซีนได้สารประกอบ alkyl aryl ketone ดังสมการ

หมู่ carbonyl (-(CO)-) ที่เกาะอยู่กับวงแหวนเบนซีนโดยตรงนั้นเป็น ring deactivating group จึงทำให้ผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้นยากที่จะทำปฏิกิริยา acylation ต่อไปอีกเมื่อเทียบกับเบนซีนที่เป็นสารตั้งต้น จึงทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่มีการแทนที่เพียงครั้งเดียว
  

สารประกอบอัลคิลเบนซีนที่ต้องการให้หมู่อัลคิลนั้นเป็นโซ่ตรงโดยไม่มีกิ่งก้าน (ซึ่งอาจเป็นผลจากการจัดเรียงตัวใหม่ของ carbocation ที่เกิดขึ้น) ซึ่งไม่สามารถเตรียมได้หรือเตรียมได้ยากจากปฏิกิริยา Friedel-Crafts alkylation ก็สามารถเตรียมได้ผ่านทางปฏิกิริยา Friedel-Crafts acylation นี้ ตัวอย่างเช่นการเตรียม n-Propylbenzene โดยใช้ propionyl chloride เป็นสารตั้งต้น ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นคือ

หลังจากที่ได้ Ethyl phenyl ketone แล้วจึงทำการรีดิวซ์หมู่ carbonyl ก็จะได้ n-propylbenzene
  

ตรงนี้มีข้อควรคำนึงคือ Ethyl phenyl ketone มีหมู่ที่สามารถรีดิวซ์ได้สองหมู่คือหมู่ carbonyl ที่ต้องการตัดอะตอม O ออก และตัววงแหวนเบนซีนเอง ในกรณีนี้ต้องการรีดิวซ์เฉพาะส่วนของหมู่ carbonyl โดยไม่ยุ่งเกี่ยวอะไรกับวงแหวน สำหรับนักเคมีแล้วจะใช้ปฏิกิริยาที่มีชื่อว่า Clemmensen reduction ที่ใช้โลหะ zinc amalgam (สังกะสีผสมกับปรอท) และ HCl ในการทำปฏิกิริยา
  

อีกวิธีการหนึ่งในการเตรียม n-propylbenzene คือเตรียมจากปฏิกิริยาระหว่างโทลูอีน (toluene - C₆H₅-CH₃) กับเอทิลีน (H₂C=CH₂) โดยใช้เบสแก่ (เช่นโลหะอัลคาไลน์) เป็นตัวเร่งปฏิกิริยา หมู่ -CH₃ ของโทลูอีนจะจ่ายโปรตอนให้กับเบสแก่นั้นและกลายเป็น benzyl cation ที่สามารถทำปฏิกิริยากับเอทิลีนกลายเป็น n-propylbenzene ได้

เรื่องอื่น ๆ ในหมวดหมู่เดียวกันนี้ได้แก่

ปีที่ ๕ ฉบับที่ ๕๑๗ วันพฤหัสบดีที่ ๑๑ ตุลาคม พ.ศ. ๒๕๕๕ เรื่อง "NucleophileกับElectrophile"

ปีที่ ๕ ฉบับที่ ๕๒๓ วันจันทร์ที่ ๒๒ ตุลาคม พ.ศ. ๒๕๕๕ เรื่อง "Carbocation- การเกิดและเสถียรภาพ"

ปีที่ ๕ ฉบับที่ ๕๓๓ วันเสาร์ที่ ๑๐ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๕๕๕ เรื่อง "Carbocation- การทำปฏิกิริยา"

ปีที่ ๕ ฉบับที่ ๕๓๙ วันเสาร์ที่ ๒๔ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๕๕๕ เรื่อง "Carbocationตอนที่๓ การจำแนกประเภท-เสถียรภาพ"

ปีที่ ๖ ฉบับที่ ๖๕๔ วันพุธที่ ๒๑ สิงหาคม พ.ศ. ๒๕๕๖ เรื่อง "Electrophilicsubstitution ตำแหน่งที่3บนวงแหวนเบนซีน"

ปีที่ ๖ ฉบับที่ ๗๔๗ วันจันทร์ที่ ๑๐ กุมภาพันธ์ พ.ศ. ๒๕๕๗ เรื่อง "Electrophilicaddition ของอัลคีน"

ปีที่ ๖ ฉบับที่ ๗๔๘ วันพุธที่ ๑๒ กุมภาพันธ์ พ.ศ. ๒๕๕๗ เรื่อง "Halogenationของalkane"

a